N88S Seipin相关Seipinopathy是一种与铁稳态丧失相关的脂质病

学术背景

Seipin是一种由人类BSCL2基因和酵母SEI1基因编码的蛋白质，形成内质网（ER）结合的同源寡聚体。这种寡聚体在靶向ER-脂滴（LD）接触位点中起关键作用，促进三酰甘油（TG）向新生LD的传递。BSCL2基因的突变，特别是N88S和S90L，会导致Seipinopathy，这是一组以N88S Seipin错误折叠成包涵体（IBs）和细胞功能障碍为特征的运动神经元疾病（MNDs）。尽管Seipin在神经系统中的重要性已被广泛认可，但其分子机制仍不清楚。本研究旨在通过定量非靶向质谱蛋白质组学和脂质组学分析，探讨N88S Seipin突变对细胞脂质代谢和铁稳态的影响，以揭示Seipinopathy的病理机制。

论文来源

本论文由Mariana O. Ribeiro、Mafalda Oliveira、Verónica Nogueira、Vítor Costa和Vitor Teixeira等人撰写，他们分别来自葡萄牙的多个研究机构。论文于2025年发表在《Cell Communication and Signaling》期刊上，DOI为10.1186/s12964-024-02007-9。

研究流程与结果

1. 蛋白质组学和脂质组学分析

研究首先通过定量非靶向质谱蛋白质组学和脂质组学分析，比较了野生型（WT）和N88S Seipin突变细胞的蛋白质和脂质丰度变化。结果显示，N88S Seipin突变细胞中，115种蛋白质的丰度降低，97种蛋白质的丰度增加。这些差异表达的蛋白质主要涉及离子运输、磷脂生物合成过程和脂质代谢过程。

2. 脂质代谢的改变

脂质组学分析显示，N88S Seipin突变细胞的磷脂酸（PA）水平显著增加，而磷脂酰肌醇（PI）代谢途径中的磷酸肌醇（PIP）和磷酸肌醇三磷酸（PIP3）水平降低。这表明N88S Seipin突变导致脂质代谢的显著改变，特别是磷脂代谢的失调。

3. 肌醇代谢的失调

研究进一步发现，N88S Seipin突变细胞的肌醇代谢也发生了显著变化。通过INO1-LacZ转录报告基因的检测，发现N88S Seipin突变细胞在后期生长阶段（PDS和静止期）中，INO1表达显著增加。这表明N88S Seipin突变导致肌醇代谢的失调，进而影响磷脂的生物合成。

4. 铁稳态的失调

蛋白质组学分析还显示，N88S Seipin突变细胞中铁离子稳态相关蛋白（如Fit1p、Arn1p、Arn2p和Hmx1p）的丰度降低。进一步的研究发现，N88S Seipin突变细胞在指数生长期积累了更多的铁，但在PDS期铁水平显著下降。这表明N88S Seipin突变导致铁稳态的失调，特别是在铁需求增加的生长阶段。

5. MAPK Hog1p/p38的作用

研究还探讨了MAPK Hog1p/p38在N88S Seipin突变细胞中的作用。结果显示，Hog1p的激活在N88S Seipin突变细胞中显著增加，特别是在PDS期。Hog1p的缺失可以恢复N88S Seipin突变细胞的铁稳态，并提高Aft1p的转录活性。这表明Hog1p在N88S Seipin突变导致的铁稳态失调中起关键作用。

结论与意义

本研究表明，N88S Seipin突变不仅导致蛋白质错误折叠，还显著影响了脂质代谢和铁稳态。这些发现为理解Seipinopathy的病理机制提供了新的视角，并揭示了潜在的治疗靶点和生物标志物。特别是，脂质代谢和铁稳态的失调可能是Seipinopathy的重要病理特征，这为未来的治疗策略提供了新的方向。

研究亮点

1. 脂质代谢的显著改变：N88S Seipin突变导致磷脂酸（PA）水平增加，磷脂酰肌醇（PI）代谢途径失调。
2. 肌醇代谢的失调：N88S Seipin突变细胞在后期生长阶段中，INO1表达显著增加，表明肌醇代谢的失调。
3. 铁稳态的失调：N88S Seipin突变细胞在指数生长期积累了更多的铁，但在PDS期铁水平显著下降，表明铁稳态的失调。
4. MAPK Hog1p/p38的作用：Hog1p的激活在N88S Seipin突变细胞中显著增加，Hog1p的缺失可以恢复铁稳态和提高Aft1p的转录活性。

其他有价值的信息

本研究还发现，N88S Seipin突变细胞的Fet3表达在PDS期和铁缺乏条件下显著增加，这与Aft1p调控的其他基因的表达模式不同。这表明N88S Seipin突变对Aft1p调控的基因表达具有复杂的影响。

本研究通过系统的蛋白质组学和脂质组学分析，揭示了N88S Seipin突变对细胞脂质代谢和铁稳态的深远影响，为Seipinopathy的病理机制提供了新的见解，并为未来的治疗策略提供了潜在靶点。