尤文肉瘤的免疫治疗新靶点：MIF-CD74轴的整合分析

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尤文肉瘤 免疫治疗 MIF-CD74轴 肿瘤微环境 单细胞RNA测序

Ewing肉瘤免疫治疗新靶点的发现

背景介绍

Ewing肉瘤（Ewing’s sarcoma, EWS）是一种常见的儿童骨癌，占儿童癌症的约2%。尽管近年来免疫检查点抑制剂（ICIs）和CAR-T细胞疗法在多种癌症中取得了显著进展，但在Ewing肉瘤中的治疗效果却不尽如人意。Ewing肉瘤的生存率较低，尤其是那些在诊断时已发生转移或对化疗反应不佳的患者，其总体生存率低于30%。因此，寻找新的治疗靶点以改善Ewing肉瘤的治疗效果成为当务之急。

Ewing肉瘤的特征是涉及FET家族基因和ETS家族转录因子（TFs）的基因融合，其中EWSR1-FLI1基因融合在85%的病例中出现。这种基因融合不仅驱动肿瘤的发生，还通过复杂的肿瘤免疫微环境（TIME）影响免疫治疗的效果。因此，深入解析Ewing肉瘤的免疫调控网络，尤其是肿瘤细胞与免疫微环境之间的相互作用，对于开发新的免疫治疗策略至关重要。

论文来源

这篇论文由Fangzhou He、Jiuhui Xu、Fanwei Zeng等来自北京大学人民医院和北京重点实验室的研究团队完成，并于2025年发表在Cell Communication and Signaling期刊上。研究团队通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）、细胞功能实验和人源化模型等多种方法，系统解析了Ewing肉瘤的免疫调控网络，并提出了新的免疫治疗靶点。

研究流程与结果

1. 单细胞RNA测序与数据分析

研究团队首先对6名Ewing肉瘤患者的8个肿瘤样本进行了单细胞RNA测序（scRNA-seq）。这些样本包括3个未经治疗的患者（TN1-3）、2个接受新辅助化疗（NAC）并手术切除的配对样本（NAC1与TN1、NAC3与TN3），以及3个化疗后局部复发的样本（RC1-3）。通过单细胞测序，研究团队获得了82,127个细胞的转录组数据。

数据分析方面，研究团队使用了Seurat软件包进行数据预处理和细胞聚类分析。通过inferCNV算法推断恶性细胞的拷贝数变异（CNV），并结合已知的细胞标志物，最终将细胞分为13个主要类型，包括恶性细胞、癌症相关成纤维细胞（CAFs）、间充质干细胞（MSCs）、内皮细胞（ECs）、免疫细胞等。

2. 恶性细胞的异质性分析

研究团队进一步对恶性细胞进行了亚群分析，发现了9个不同的恶性细胞亚群。这些亚群表现出不同的基因表达特征，例如MGP亚群表现出间充质特征，FABP7亚群表现出神经特征，而TOP2A亚群则表现出高增殖活性。通过Cytotrace和Monocle 3算法，研究团队构建了恶性细胞的发育轨迹，发现Ewing肉瘤的恶性细胞起源于具有间充质特征的THY1亚群，并逐渐分化为具有神经特征的FABP7亚群和高增殖活性的TOP2A亚群。

3. 免疫微环境的解析

研究团队对肿瘤浸润免疫细胞（TIICs）进行了详细分析，发现Ewing肉瘤的免疫微环境中存在大量的免疫抑制性髓系细胞，包括肿瘤相关中性粒细胞（TANs）和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）。特别是，MMP8中性粒细胞表现出强烈的免疫抑制功能，而CXCL8中性粒细胞则与肿瘤干性和血管生成相关。

此外，研究团队还发现，化疗后肿瘤中的免疫细胞比例显著增加，尤其是CD8+ T细胞和树突状细胞（DCs）。化疗后的巨噬细胞表现出更强的抗原呈递功能，而CD8+ T细胞的细胞毒性功能也显著增强。

4. MIF-CD74轴的发现与验证

通过细胞间相互作用分析，研究团队发现恶性细胞通过分泌MIF（巨噬细胞迁移抑制因子）与巨噬细胞和CD8+ T细胞表面的CD74/CXCR4受体复合物相互作用，形成免疫抑制微环境。进一步的体外实验证实，MIF能够诱导THP-1来源的巨噬细胞向M2型极化，并抑制CD8+ T细胞的增殖和促进其凋亡。

为了验证MIF-CD74轴的潜在治疗价值，研究团队构建了人源化小鼠模型，并使用MIF抑制剂4-IPP进行治疗。结果显示，4-IPP显著降低了肿瘤中的MIF蛋白水平，增加了CD8+ T细胞的浸润，并减少了M2型巨噬细胞的数量，从而抑制了肿瘤的生长。

结论与意义

这项研究通过单细胞RNA测序和功能实验，系统解析了Ewing肉瘤的免疫微环境，并揭示了MIF-CD74轴在肿瘤免疫逃逸中的关键作用。研究结果表明，MIF-CD74轴是一个潜在的免疫治疗靶点，通过抑制MIF可以重塑肿瘤免疫微环境，增强抗肿瘤免疫反应。

研究亮点

  1. 单细胞分辨率下的肿瘤异质性分析：研究团队首次在单细胞水平上解析了Ewing肉瘤的恶性细胞亚群及其发育轨迹，揭示了肿瘤细胞从间充质表型向增殖表型的转变过程。

  2. 免疫微环境的详细解析：研究团队发现Ewing肉瘤的免疫微环境中存在大量的免疫抑制性髓系细胞，特别是MMP8中性粒细胞和CXCL8中性粒细胞在肿瘤进展中发挥重要作用。

  3. MIF-CD74轴的发现：研究团队首次提出MIF-CD74轴是Ewing肉瘤免疫治疗的新靶点，并通过体外实验和人源化小鼠模型验证了其治疗潜力。

应用价值

这项研究为Ewing肉瘤的免疫治疗提供了新的思路，MIF抑制剂有望成为未来治疗Ewing肉瘤的有效手段。此外，研究中所使用的单细胞RNA测序技术和人源化小鼠模型也为其他类型癌症的免疫治疗研究提供了参考。

总结

这项研究不仅揭示了Ewing肉瘤的复杂免疫调控网络，还为开发新的免疫治疗策略提供了重要的理论依据。通过抑制MIF-CD74轴，研究人员成功重塑了肿瘤免疫微环境，为Ewing肉瘤的治疗带来了新的希望。