肠道微生物与帕金森病的因果关系研究

学术背景

帕金森病（Parkinson’s Disease, PD）是一种常见的神经退行性疾病，主要表现为运动功能障碍（如运动迟缓、肌肉僵硬、静止性震颤等）和非运动症状（如嗅觉障碍、认知功能下降、睡眠问题等）。尽管帕金森病的病因尚未完全明确，但研究表明，遗传、环境和年龄等多因素共同作用可能导致该疾病的发生。近年来，肠道微生物群（intestinal microbiota）与帕金森病的关系引起了广泛关注。肠道微生物群通过“肠-脑轴”（gut-brain axis）与中枢神经系统相互作用，可能影响神经炎症和代谢过程，进而参与帕金森病的发病机制。

然而，肠道微生物群与帕金森病之间的因果关系尚未完全阐明。为了探索这一问题，研究者采用了孟德尔随机化（Mendelian Randomization, MR）方法，结合基因组关联研究（Genome-Wide Association Study, GWAS）数据，系统地分析了肠道微生物群、炎症因子、外周免疫细胞、血浆代谢物与帕金森病之间的因果关系及其潜在机制。

论文来源

本论文由来自安徽医科大学附属滁州医院神经外科和健康体检中心的研究团队完成，主要作者包括Chengcheng Wang、Yuhang Tang、Tao Yang等。论文于2025年发表在European Journal of Neuroscience期刊上，题为《Causal relationship between intestinal microbiota, inflammatory cytokines, peripheral immune cells, plasma metabolome and Parkinson’s disease: a mediation Mendelian randomization study》。该研究得到了安徽省重点研发计划的支持。

研究流程与结果

1. 研究设计

本研究采用了两步孟德尔随机化（Two-step MR）分析方法，旨在探索肠道微生物群通过炎症因子、外周免疫细胞和血浆代谢物对帕金森病的潜在因果路径。研究流程包括以下几个步骤：

1. 数据来源：研究使用了来自GWAS Catalog的公开数据，包括473种肠道微生物群特征（n=5959）、91种炎症因子特征（n=14,824）、118种外周免疫细胞计数特征（n=3757）、1400种血浆代谢物特征（n=8299）以及帕金森病特征（n=482,730）。
2. 工具变量选择：研究选择了符合以下标准的单核苷酸多态性（SNP）作为工具变量（Instrumental Variables, IVs）：(1) 与暴露因素（如肠道微生物群）显著相关（p < 1×10⁻⁵）；(2) 排除连锁不平衡（r² < 0.001，窗口大小为10,000 kb）；(3) F统计量大于10，以确保工具变量的强度。
3. 两步MR分析：首先，通过两步样本MR分析，评估肠道微生物群与帕金森病之间的因果关系；其次，通过中介分析（mediation analysis）探索炎症因子、免疫细胞和血浆代谢物在肠道微生物群与帕金森病之间的潜在中介作用。

2. 主要结果

a) 肠道微生物群与帕金森病的因果关系

研究发现了19种肠道微生物群与帕金森病之间的因果关系。其中，Demequina属（p=0.0408, OR=1.7142）与帕金森病呈正相关，而Bifidobacterium adolescentis（p=0.0101, OR=0.8686）和Actinomycetales目（p=0.0208, OR=0.7469）与帕金森病呈负相关。此外，Lachnospiraceae科中的多个菌种与帕金森病风险相关，例如Blautia a sp002159835（p=0.0223, OR=1.4256）和Kle1615 sp900066985（p=0.0202, OR=1.2545）可能增加帕金森病风险，而Lachnospiraceae科（p=0.0132, OR=0.6642）和Rug147 sp900315495（p=0.0474, OR=0.4808）可能降低风险。

b) 炎症因子与帕金森病的因果关系

研究发现，肿瘤坏死因子受体超家族成员9（TNFRSF9）与帕金森病呈负相关（p=0.0005, OR=0.8190）。然而，外周免疫细胞计数特征与帕金森病之间未发现显著因果关系。

c) 血浆代谢物与帕金森病的因果关系

研究发现了12种血浆代谢物与帕金森病之间的因果关系。其中，色氨酸（tryptophan）（p=0.0025, OR=0.8256）与帕金森病呈负相关，表明色氨酸水平降低可能增加帕金森病风险。此外，甘露糖（mannose）（p=0.0078, OR=1.1543）和胆固醇（cholesterol）（p=0.0356, OR=1.1678）与帕金森病呈正相关。

d) 中介分析

中介分析显示，Demequina属通过降低色氨酸水平对帕金森病产生影响，中介比例为17.51%（p=0.0393）。这表明，Demequina属可能通过减少色氨酸水平促进帕金森病的发生。

3. 结论与意义

本研究通过孟德尔随机化方法，首次系统地评估了肠道微生物群、炎症因子、外周免疫细胞和血浆代谢物与帕金森病之间的因果关系。研究发现，19种肠道微生物群、1种炎症因子和12种血浆代谢物与帕金森病存在显著因果关系。特别是，Demequina属通过降低色氨酸水平对帕金森病产生中介作用，这一发现为帕金森病的发病机制提供了新的见解。

4. 研究亮点

• 创新性方法：本研究首次采用两步孟德尔随机化方法，结合大规模GWAS数据，系统地分析了肠道微生物群与帕金森病之间的因果关系及其潜在机制。
• 重要发现：研究发现Demequina属通过色氨酸代谢影响帕金森病风险，为帕金森病的早期诊断和预防提供了新的研究方向。
• 广泛应用价值：本研究不仅为帕金森病的病因研究提供了新的视角，还为其他神经退行性疾病的机制研究提供了方法学参考。

总结

本研究的发现为帕金森病的病因研究提供了重要的科学依据，特别是肠道微生物群通过代谢途径影响帕金森病风险的机制。未来研究可以进一步验证这些发现，并探索基于肠道微生物群的干预策略，为帕金森病的预防和治疗提供新的思路。