IFN-γ在实验性自身免疫性脑炎中的治疗作用通过脾脏CD11b+髓样细胞的耐受性亚群介导

研究背景

多发性硬化症（MS）是一种慢性自身免疫性疾病，特征为中枢神经系统（CNS）的脱髓鞘和轴突损伤。尽管MS的病因尚不清楚，但遗传和环境因素在打破自我耐受中都起着作用。MS分为两种主要临床形式：具有急性神经炎症发作后不同程度恢复期的复发缓解型（RR）-MS，以及表现为慢性和不可逆转的神经功能障碍的进行性MS。研究人员基于实验性自身免疫性脑炎（EAE）这一动物模型，深入研究了MS的免疫病理机制并开发了治疗该病的疗法。EAE模型通过免疫接种髓鞘衍生的抗原和佐剂诱导，包含感应期和效应期。在感应期间，外周髓样抗原呈递细胞（APC）处理并呈递髓鞘抗原给乖智CD4+ T细胞，从而诱导产生γ干扰素（IFN-γ）的Th1细胞和分泌白细胞介素（IL）-17的Th17细胞。随后，在早期效应期，包括Th1和Th17细胞在内的先天和适应性免疫细胞从外周迁移到CNS，迅速且急性的疾病进展导致慢性脱髓鞘和轴突损害。髓样APC在MS和EAE中扮演着至关重要的角色，通过激活脑炎性T细胞并延续神经炎症来坚持这一过程。

研究过程

试验设计

本研究回顾了γ干扰素（IFN-γ）对EAE的保护作用，尤其关注了在减轻慢性、复发缓解和慢性进展EAE模型中的治疗效果。研究发现，在慢性EAE小鼠模型中处理IFN-γ后，脊髓中调节性T（Treg）细胞的频率显著增加。这种增加与Th1和Th17细胞的频率无关。而通过去除表达FOXP3的细胞，IFN-γ的保护作用被阻断，表明IFN-γ的治疗效果依赖于Treg细胞的存在。然而，IFN-γ并没有直接在体外诱导Treg细胞的分化。通过体内阻断抗体，研究人员发现IFN-γ在EAE中的保护作用也依赖于TGF-β和PD-1，但不依赖于IL-10。

试验结果

这项工作重点研究了IFN-γ如何通过调节免疫反应，具体到了分子水平的变化及其如何促进疾病的免疫调节。尤其关注通过信号转导和转录激活蛋白（STAT）-1依赖性途径诱导的脾脏CD11b+髓样细胞中TGF-β潜在相关肽（LAP）和程序性死亡配体1（PD-L1）的频率增加。进一步，通过肌酸酸蛋白聚糖（MOG）肽体外预处理与IFN-γ诱导的脾脏CD11b+细胞显示出具有耐受性表型和能力，通过TGF-β的分泌诱导天真CD4+ T细胞的转化。值得注意的是，将脾脏CD11b+细胞从IFN-γ处理的EAE小鼠中采集并移植到未经处理的受体小鼠中，能够减轻EAE的临床症状并限制中枢神经系统可浸润的单核细胞和效应辅助T细胞。

结论

本研究揭示了IFN-γ在神经炎症中的新的保护机制，并为理解IFN-γ在EAE和MS中的矛盾作用提供了新见解。