第四代嵌合抗原受体T细胞疗法在难治性类风湿性关节炎中的耐受性和疗效

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嵌合抗原受体T细胞 类风湿性关节炎 治疗抵抗性 自身免疫疾病 细胞疗法

类风湿性关节炎（Rheumatoid Arthritis, RA）是一种以对称性滑膜炎为特征的自身免疫性炎症性疾病，可导致患者逐渐丧失功能。尽管近年来针对细胞因子（如肿瘤坏死因子-α, TNFα）和B细胞（如CD20靶向抗体利妥昔单抗）的单克隆抗体疗法显著改善了RA的治疗效果，但仍有高达30%的患者对多种免疫调节药物无反应，这类患者被称为“难治性（Difficult-to-Treat, D2T）”RA。为了解决这一问题，研究者开发了一种新型的自体第四代CD19靶向嵌合抗原受体（Chimeric Antigen Receptor, CAR）T细胞疗法，该疗法不仅能靶向清除CD19+ B细胞，还能分泌抗IL-6和抗TNFα的抗体，从而在局部抑制炎症反应。

论文来源

该研究由来自中国科学技术大学第一附属医院风湿免疫科的Yujing Li、Sujun Li、Xiaojuan Zhao等作者共同完成，并得到了德国埃尔朗根-纽伦堡大学等机构的支持。研究结果于2025年1月9日发表在《Cell Research》期刊上，论文标题为《Fourth-generation chimeric antigen receptor T-cell therapy is tolerable and efficacious in treatment-resistant rheumatoid arthritis》。

研究流程与结果

研究流程

  1. 患者选择与治疗
    研究纳入了三名对多种常规和生物制剂治疗无效的RA患者。所有患者均签署了知情同意书，研究获得了中国科学技术大学第一附属医院伦理委员会的批准。三名患者的基线特征包括年龄（49岁、52岁、56岁）、疾病活动评分（DAS28-ESR）分别为5.57、5.34和5.90，且均曾接受过糖皮质激素和多种疾病修饰抗风湿药物（DMARDs）治疗。

  2. CAR-T细胞制备与体外测试
    研究者开发了一种新型的第四代CAR-T细胞，其靶向CD19并分泌抗IL-6和抗TNFα的抗体（CD19/αIL-6/αTNFα CAR-T）。体外实验证实，这些CAR-T细胞能够有效释放抗IL-6和抗TNFα的抗体。

  3. CAR-T细胞输注与监测
    三名患者接受了CD19/αIL-6/αTNFα CAR-T细胞输注。输注过程中，患者的体温、心率和呼吸频率均保持在正常范围内，仅患者1和患者2出现短暂轻度心动过速。未观察到细胞因子释放综合征（CRS）或免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。

  4. 体内CAR-T细胞扩增与B细胞清除
    CAR-T细胞在体内迅速扩增，分别在患者1、患者2和患者3的第9天、第21天和第14天达到峰值。外周血中的CD19+ B细胞在输注后3天（患者1）和7天（患者2和患者3）完全消失。

  5. 临床疗效评估
    治疗后，患者的关节压痛和肿胀数量显著减少，疾病活动评分（DAS28）、临床疾病活动指数（CDAI）和简化疾病活动指数（SDAI）均显著下降。此外，红细胞沉降率（ESR）和C反应蛋白（CRP）水平也显著降低。

  6. 长期随访与免疫球蛋白水平变化
    长期随访显示，尽管B细胞在治疗后60天至90天内重新出现，但未观察到RA复发。免疫球蛋白（IgG、IgA、IgM）水平在治疗后显著下降，表明CAR-T细胞疗法对免疫系统的长期影响。

研究结果

  1. 耐受性良好
    所有患者对CAR-T细胞输注耐受性良好，未发生严重不良事件。未观察到CRS或ICANS，表明该疗法具有较高的安全性。

  2. B细胞清除与疾病缓解
    CAR-T细胞在体内迅速扩增并清除CD19+ B细胞，显著改善了患者的关节症状和疾病活动评分。治疗后，患者的关节压痛和肿胀数量显著减少，疾病活动评分显著下降。

  3. 长期疗效与免疫系统影响
    尽管B细胞在治疗后重新出现，但未观察到RA复发。免疫球蛋白水平显著下降，表明CAR-T细胞疗法对免疫系统的长期影响。

结论与意义

该研究首次将第四代CAR-T细胞疗法应用于自身免疫性疾病，特别是难治性RA的治疗。研究结果表明，CD19/αIL-6/αTNFα CAR-T细胞疗法不仅能够有效清除B细胞，还能在局部抑制炎症反应，显著改善患者的临床症状和疾病活动评分。该疗法的成功为RA的治疗提供了新的思路，特别是在难治性RA患者中具有广阔的应用前景。

研究亮点

  1. 创新性疗法
    该研究首次将第四代CAR-T细胞疗法应用于RA治疗，结合了B细胞清除和局部细胞因子抑制的双重机制。

  2. 耐受性良好
    所有患者对CAR-T细胞输注耐受性良好，未发生严重不良事件，表明该疗法具有较高的安全性。

  3. 显著疗效
    治疗后，患者的关节症状和疾病活动评分显著改善，B细胞清除和局部炎症抑制效果显著。

  4. 长期疗效
    尽管B细胞在治疗后重新出现，但未观察到RA复发，表明该疗法具有长期疗效。

其他有价值的信息

研究还发现，CAR-T细胞疗法对免疫球蛋白水平的长期影响值得进一步研究。此外，该疗法的成功为其他自身免疫性疾病的治疗提供了新的思路，具有重要的科学和临床应用价值。