中性粒细胞-巨噬细胞通过细胞外囊泡转移的交流促进伊他康酸的积累并改善细胞因子风暴综合症

2024-08-01 Thu
本报告基于以下文章所述研究：“neutrophil–macrophage communication via extracellular vesicle transfer promotes itaconate accumulation and ameliorates cytokine storm syndrome”，由Haixia Kang、Ting Liu、Yuanyuan Wang、Wenjuan Bai、Yan Luo 和 Jing Wang编写，发表在2024年的 “cellular & molecular immunology” 杂志上。文章主要探讨中性粒细胞通过细胞外囊泡与巨噬细胞的交流来促使乙酰丙酸积累，从而缓解细胞因子风暴综合征（Cytokine Storm Syndrome）。
背景介绍细胞因子风暴综合征（CSS）是一种涉及先天免疫系统过度激活的全身性炎症综合征，常由各种治疗方法、感染和自身免疫疾病引发。CSS造成过度的促炎细胞因子的产生，直接与组织损伤、多器官衰竭甚至死亡相关。理解免疫细胞间的潜在相互作用对于CSS的研究至关重要。然而，目前对先天免疫细胞之间可能的生物后果的了解仍有限，研究者们需要进一步，就免疫细胞之间的影响机制开展研究。
研究来源与目的本文由上海交通大学医学院上海免疫学研究所的免疫学和微生物学系，以及上海瑞金医院麻醉科的科学家团队合作撰写。项目研究旨在通过建立多种诱导细胞因子风暴的动物模型，探讨中性粒细胞在抑制巨噬细胞促炎反应中的保护作用，发现中性粒细胞通过细胞外囊泡传递分子信号来调节巨噬细胞从而产生抗炎代谢物乙酰丙酸。
研究方法动物模型的建立研究通过注射多种免疫刺激剂建立动物细胞因子风暴模型，包括TLR3激动剂poly I:C和TLR4激动剂LPS。探讨中性粒细胞及其衍生囊泡在巨噬细胞活化及抗炎应答中的作用。
图像观察和代谢分析作者通过活体成像技术观察了中性粒细胞在肝脏和脾脏产生的囊泡，并追踪其在体内的运动路径。对中性粒细胞外囊泡处理后的巨噬细胞进行代谢组学分析，发现其内抗炎代谢物乙酰丙酸水平显著升高。
基因功能验证研究进一步通过基因敲除技术验证了巨噬细胞中IRG1基因（编码AcoD1）的关键作用，探讨中性粒细胞外囊泡通过携带miR-27a-3p抑制苏氯基酰基-CoA合酶（SUCLG1）的表达，从而导致巨噬细胞内乙酰丙酸积累的机制。
研究结果巨噬细胞中的高炎症表型通过动物模型研究，发现注射TNF-α和IFN-γ或poly I:C/LPS后小鼠体内的巨噬细胞展示出明显的高炎症表型，这些巨噬细胞在脾脏和肝脏中促炎细胞因子的产生量显著升高，尤其是IL-6、IL-1β和TNF-α。
中性粒细胞对巨噬细胞的抑制进一步研究表明，中性粒细胞的缺失会导致多种促炎细胞因子的显著增加，提示中性粒细胞在调控巨噬细胞促炎反应中的抑制作用。在体外共培养实验中发现，中性粒细胞外囊泡有效抑制巨噬细胞中促炎细胞因子的基因表达。
中性粒细胞外囊泡的特性与功能通过透射电子显微镜和纳米颗粒追踪分析（NTA），确定了中性粒细胞外囊泡的直径和浓度分布。通过分离和输注实验，发现中性粒细胞外囊泡在动物模型中显著提高了小鼠的生存率，并在肝脏和脾脏中优先被巨噬细胞吞噬。
乙酰丙酸代谢通路代谢组学分析显示，中性粒细胞外囊泡处理后的巨噬细胞内乙酰丙酸水平显著升高，而代谢循环的其他关键中间体如顺乌头酸的水平未发生显著变化，提示中性粒细胞外囊泡主要通过调节乙酰丙酸的代谢途径发挥功能。
miR-27a-3p作用机制研究表明，中性粒细胞外囊泡通过传递miR-27a-3p抑制了巨噬细胞内SUCLG1的表达，从而减少了乙酰丙酸的代谢分解，使乙酰丙酸在细胞内积累发挥抗炎作用。此外，体外实验进一步证实miR-27a-3p对SUCLG1 mRNA的直接靶向调控作用。
结论和意义该研究揭示了中性粒细胞通过细胞外囊泡传递miR-27a-3p与巨噬细胞交流的全新机制，导致巨噬细胞内乙酰丙酸积累，进而对抗严重的促炎反应。这一发现为CSS的治疗提供了新的思路和潜在的临床应用，表明通过调控中性粒细胞外囊泡及其内容物或可以成为防治炎症性疾病的新途径。
研究的亮点研究通过细胞外囊泡调节中性粒细胞与巨噬细胞之间的交流，揭示了中性粒细胞在抑制炎症反应中的新功能。
发现中性粒细胞外囊泡携带的miR-27a-3p抑制SUCLG1表达，导致巨噬细胞内乙酰丙酸积累，从而发挥抗炎作用。
研究结果为细胞因子风暴综合征的治疗提供了新的思路，具有重大的科学价值和临床应用潜力。
该研究拓展了我们对于先天免疫细胞相互作用机制的理解，并为调控炎症反应提供了新的探索方向。未来的研究应继续深入探讨中性粒细胞外囊泡在其他炎症相关疾病中的作用和机制，以期在临床应用中获得更大的突破。