Contexte académique et problématique

Ces dernières années, les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs) ont fait des progrès significatifs dans le traitement du cancer, en particulier les anticorps anti-PD-1 et anti-PD-L1, qui sont devenus la norme de traitement de première intention pour plusieurs types de cancer. Cependant, bien que ces thérapies aient montré une activité clinique significative chez certains patients, les taux de réponse globaux restent limités, et de nombreux patients finissent par connaître une progression ou une rechute de leur tumeur. Des études ont montré que les facteurs solubles et liés aux cellules dans le microenvironnement tumoral (Tumor Microenvironment, TME) ont un impact négatif sur la réponse immunitaire anticancéreuse. Parmi ces facteurs, le facteur de croissance et de différenciation 15 (Growth Differentiation Factor 15, GDF-15), une cytokine produite en grande quantité par de nombreux types de cancer, a été identifié comme capable d’interférer avec la réponse immunitaire antitumorale. Le blocage de GDF-15 a montré un effet synergique avec le traitement anti-PD-1 dans des modèles précliniques, suggérant qu’il pourrait devenir une nouvelle cible pour surmonter la résistance aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaires.

Origine de l’article et informations sur les auteurs

Cet article a été rédigé par Ignacio Melero et d’autres chercheurs issus de plusieurs institutions, notamment la Clínica Universidad de Navarra, l’Université d’Oxford, et le Vall d’Hebron Institute of Oncology. L’article a été publié en ligne le 29 octobre 2024 dans la revue Nature, sous le titre “Neutralizing GDF-15 can overcome anti-PD-1 and anti-PD-L1 resistance in solid tumours”.

Processus de recherche et conception expérimentale

1. Recherche préclinique et découverte de GDF-15

Dans les études précliniques, GDF-15 a été identifié comme capable d’inhiber la migration et la fonction des cellules T, interférant ainsi avec la réponse immunitaire antitumorale. En particulier, dans les modèles tumoraux exprimant GDF-15, le blocage de GDF-15 a significativement amélioré l’efficacité du traitement anti-PD-1. Cette découverte a jeté les bases pour les essais cliniques ultérieurs.

2. Conception de l’essai clinique : Essai GDFATHER-1/2a

L’essai GDFATHER-1/2a est un essai clinique de phase I/IIa (NCT04725474) explorant pour la première fois chez l’homme l’anticorps neutralisant GDF-15, Visugromab (CTL-002). L’essai est divisé en deux parties : - Phase I (escalade de dose) : Un design classique “3+3” a été utilisé, avec 25 patients atteints de tumeurs solides avancées recevant une combinaison de Visugromab et de l’anticorps anti-PD-1 Nivolumab. La dose de Visugromab a été augmentée progressivement de 0,3 mg/kg à 20 mg/kg, administrée toutes les deux semaines. - Phase IIa (expansion) : Après avoir déterminé la dose recommandée, l’activité antitumorale de la combinaison Visugromab-Nivolumab a été évaluée dans des types de tumeurs spécifiques.

3. Collecte d’échantillons et analyse des données

Dans la phase I, les patients ont subi des biopsies tumorales au départ, au jour 14 et au jour 28 pour évaluer les changements dans l’infiltration, la prolifération et la fonction des cellules T. Les techniques d’immunohistochimie et d’immunofluorescence ont été utilisées pour quantifier le nombre de cellules T CD4+, CD8+, CD3+Ki67+ et CD3+GZMB+ dans le tissu tumoral. De plus, l’expression des gènes liés à l’interféron gamma (IFN-γ) a été analysée par séquençage d’ARN.

4. Modèles pharmacocinétiques et pharmacodynamiques

À partir d’analyses de sérum, les chercheurs ont développé des modèles pharmacocinétiques (PK) et pharmacodynamiques (PD) pour Visugromab, prédisant les concentrations de GDF-15 libre dans le sérum et la microvascularisation tumorale à différentes doses. Le modèle a montré que pour maintenir la neutralisation de GDF-15, la dose recommandée de Visugromab était de 10 mg/kg toutes les deux semaines.

Principaux résultats

1. Évaluation de la sécurité

La combinaison Visugromab-Nivolumab a été bien tolérée à toutes les doses, sans toxicité limitante observée. Les événements indésirables de grade 3 ou plus les plus fréquents étaient l’insuffisance respiratoire aiguë et les troubles gastro-intestinaux.

2. Activité antitumorale

Dans la phase I, 5 patients ont montré un bénéfice clinique, dont 3 ont atteint une réponse partielle (PR) et 1 une réponse complète (CR). Dans la phase IIa, des taux de réponse globale (ORR) de 14,8 % et 18,5 % ont été observés respectivement chez les patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) et de cancer urothélial (UC). Il est à noter que ces patients avaient échoué à un traitement anti-PD-1 ou anti-PD-L1 antérieur.

3. Changements dans le microenvironnement immunitaire

La neutralisation de GDF-15 a significativement augmenté l’infiltration et la prolifération des cellules T dans le tissu tumoral, en particulier les cellules T CD8+ et CD3+Ki67+. De plus, le traitement a induit l’expression de gènes liés à l’interféron gamma, indiquant que le blocage de GDF-15 peut inverser l’état immunosuppresseur du microenvironnement tumoral.

Conclusion et signification

Cette étude montre que GDF-15 joue un rôle immunosuppresseur important dans le microenvironnement tumoral, et que son blocage peut significativement améliorer l’efficacité du traitement anti-PD-1. La combinaison Visugromab-Nivolumab a démontré une activité antitumorale durable chez les patients ayant échoué à un traitement anti-PD-1 ou anti-PD-L1, en particulier dans les cancers du poumon non à petites cellules et les cancers urothéliaux. Cette découverte offre une nouvelle stratégie thérapeutique pour surmonter la résistance aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaires, avec une valeur clinique importante.

Points forts de la recherche

1. GDF-15 comme nouveau point de contrôle immunitaire : GDF-15 a été identifié comme un nouveau facteur immunosuppresseur, dont le blocage peut significativement améliorer l’efficacité du traitement anti-PD-1.
2. Premier essai humain de Visugromab : Visugromab a montré une bonne sécurité et une activité antitumorale significative chez les patients ayant échoué à un traitement anti-PD-1 ou anti-PD-L1.
3. Remodelage immunitaire du microenvironnement tumoral : La neutralisation de GDF-15 a significativement augmenté l’infiltration et la prolifération des cellules T, inversant l’état immunosuppresseur du microenvironnement tumoral.

Directions futures de recherche

Bien que cette étude ait obtenu des résultats encourageants, des essais cliniques à plus grande échelle sont nécessaires pour valider l’efficacité de Visugromab dans différents types de tumeurs et à des stades précoces de traitement. De plus, explorer le potentiel de GDF-15 comme biomarqueur, ainsi que son utilisation en combinaison avec d’autres thérapies immunitaires, constitue une direction importante pour les recherches futures.