RhoF favorise la lactylation de Snail1 en renforçant la glycolyse médiée par PKM2, induisant la transition endothéliale-mésenchymateuse des cellules cancéreuses pancréatiques

Contexte académique

Le cancer du pancréas (Pancreatic Cancer, PC) est une tumeur hautement maligne, caractérisée par un diagnostic tardif, une forte agressivité et une résistance aux traitements systémiques, ce qui entraîne un pronostic très sombre pour les patients. Bien que les techniques de diagnostic et de traitement aient progressé ces dernières années, l’incidence et la mortalité du cancer du pancréas continuent d’augmenter. Les mécanismes d’invasion et de métastase du cancer du pancréas restent mal compris, ce qui rend cruciale une étude approfondie de ses mécanismes moléculaires pour développer des stratégies thérapeutiques plus efficaces.

La famille des GTPases Rho joue un rôle important dans la migration, la prolifération et le métabolisme cellulaire. RhoF (Rho GTPase Rif) est un membre de la famille des GTPases Rho, et son expression élevée dans le cancer du pancréas est étroitement liée à la croissance tumorale et à la transition épithéliale-mésenchymateuse (Epithelial-Mesenchymal Transition, EMT). Cependant, le mécanisme fonctionnel précis de RhoF dans le cancer du pancréas n’est pas encore entièrement élucidé. De plus, la reprogrammation métabolique est une caractéristique importante des cellules cancéreuses, et la glycolyse est significativement augmentée dans les cellules du cancer du pancréas, produisant de grandes quantités de lactate, ce qui favorise la prolifération et la métastase des cellules tumorales. Par conséquent, il est essentiel d’étudier comment RhoF influence la progression du cancer du pancréas en régulant la glycolyse et l’EMT.

Source de l’article

Cet article a été co-écrit par Rui Zhao, Yanmin Yi, Han Liu, Jianwei Xu, Shuhai Chen, Dong Wu, Lei Wang et Feng Li, tous affiliés à l’Hôpital Qilu de l’Université du Shandong. L’article a été publié en 2024 dans la revue Cancer & Metabolism, sous le titre « RhoF promotes Snail1 lactylation by enhancing PKM2-mediated glycolysis to induce pancreatic cancer cell endothelial–mesenchymal transition ».

Processus et résultats de la recherche

1. Expression de RhoF dans le cancer du pancréas et sa relation avec le pronostic

L’étude a d’abord analysé l’expression de RhoF dans les tissus du cancer du pancréas à l’aide de la base de données TCGA, révélant une expression significativement élevée de RhoF dans les tissus cancéreux. L’analyse de survie de Kaplan-Meier a montré que les patients avec une expression élevée de RhoF avaient un taux de survie globale plus faible. Des expériences supplémentaires ont validé l’expression élevée de RhoF dans les tissus et cellules du cancer du pancréas par qRT-PCR, immunohistochimie (IHC) et Western blotting.

2. Impact de RhoF sur la croissance et l’apoptose des cellules pancréatiques cancéreuses

En utilisant des techniques de knockdown et de surexpression de RhoF, l’étude a évalué son impact sur la prolifération, l’apoptose, la migration et l’invasion des cellules pancréatiques cancéreuses. Les résultats ont montré que la surexpression de RhoF favorisait significativement la prolifération et la migration des cellules cancéreuses, tout en inhibant l’apoptose. À l’inverse, le knockdown de RhoF inhibait la prolifération et la migration des cellules, et favorisait l’apoptose.

3. Régulation de l’EMT et de la glycolyse par RhoF dans les cellules pancréatiques cancéreuses

L’étude a révélé que la surexpression de RhoF diminuait l’expression du marqueur épithélial E-cadhérine, tout en augmentant l’expression des marqueurs mésenchymateux N-cadhérine et Vimentine, indiquant que RhoF favorisait le processus d’EMT. De plus, la surexpression de RhoF augmentait significativement l’expression des protéines liées à la glycolyse, telles que HK2, PKM2 et LDHA, ainsi que la capture de glucose et la production de lactate.

4. Régulation de la transcription de PKM2 par RhoF via c-Myc

Grâce à l’analyse d’enrichissement de gènes (GSEA), l’étude a montré que RhoF était positivement corrélé avec les cibles de c-Myc, l’EMT et la glycolyse. Des expériences supplémentaires ont démontré que RhoF augmentait l’expression de c-Myc, favorisant ainsi la transcription de PKM2. La liaison de c-Myc au promoteur de PKM2 a été validée par des expériences de chromatine immunoprécipitation (ChIP).

5. RhoF induit l’EMT via la lactylation de Snail1 médiée par la glycolyse

L’étude a approfondi la manière dont RhoF, via le lactate produit par la glycolyse, favorisait la lactylation de Snail1, induisant ainsi l’EMT. Les résultats expérimentaux ont montré que la surexpression de RhoF favorisait la lactylation et la translocation nucléaire de Snail1, tandis que le knockdown de RhoF inhibait ce processus. De plus, l’inhibiteur de la glycolyse 2-DG a inversé l’effet promoteur de RhoF sur la lactylation de Snail1.

6. Validation in vivo du rôle de RhoF

En construisant un modèle de xénogreffe de cancer du pancréas chez la souris, l’étude a validé le rôle de RhoF in vivo. Les résultats ont montré que le knockdown de RhoF inhibait significativement la croissance tumorale et le processus d’EMT, tout en réduisant le nombre de cellules Ki67 positives et en augmentant la proportion de cellules apoptotiques.

Conclusion et signification

Cette étude a révélé que RhoF joue un rôle oncogénique dans le cancer du pancréas en augmentant l’expression de c-Myc, favorisant ainsi la transcription de PKM2 et induisant la glycolyse. Le lactate produit par la glycolyse entraîne la lactylation de Snail1, favorisant finalement le processus d’EMT. Cette recherche met en lumière un nouveau mécanisme moléculaire de RhoF dans le cancer du pancréas, offrant une nouvelle cible potentielle pour le traitement.

Points forts de la recherche

1. L’expression élevée de RhoF est corrélée à un mauvais pronostic chez les patients atteints de cancer du pancréas, fournissant un nouveau biomarqueur pour l’évaluation du pronostic.
2. RhoF régule l’EMT via l’axe c-Myc-PKM2-glycolyse-lactylation de Snail1, révélant son rôle clé dans la métastase du cancer du pancréas.
3. L’inhibiteur de la glycolyse 2-DG inverse l’effet promoteur de RhoF sur la lactylation de Snail1, offrant une nouvelle perspective pour le traitement du cancer du pancréas.

Autres informations utiles

Cette étude a également validé systématiquement le mécanisme fonctionnel de RhoF dans le cancer du pancréas à l’aide d’analyses bioinformatiques et de diverses méthodes expérimentales (comme la qRT-PCR, le Western blotting, la ChIP, l’immunofluorescence, etc.), fournissant des données riches pour les recherches futures.

Cette recherche non seulement révèle un nouveau mécanisme de RhoF dans le cancer du pancréas, mais fournit également une base théorique pour le développement de stratégies thérapeutiques ciblant RhoF et ses voies de signalisation en aval.