La reprogrammation métabolique du glioblastome et sa relation avec le métabolisme du glutamine

Contexte

Le glioblastome (Glioblastoma) est une tumeur cérébrale primaire hautement invasive avec un pronostic très sombre. Bien que les traitements standard actuels incluent la chirurgie, la radiothérapie et la chimiothérapie, il n’existe aucun remède définitif. Ces dernières années, la reprogrammation métabolique (metabolic reprogramming) a été identifiée comme un mécanisme clé permettant aux cellules cancéreuses de maintenir une prolifération rapide. Les cellules de glioblastome modifient leurs voies métaboliques, telles que la glycolyse (glycolysis), la phosphorylation oxydative mitochondriale (mitochondrial oxidative phosphorylation) et la glutaminolyse (glutaminolysis), pour s’adapter aux limitations nutritionnelles dans le microenvironnement tumoral. Cependant, le rôle spécifique de ces voies métaboliques dans les tissus de glioblastome et leurs interrelations restent mal compris.

Cette étude vise à révéler la relation entre les protéines mitochondriales et le métabolisme du glutamine dans les tissus tumoraux de patients atteints de glioblastome, et à explorer le rôle de ces voies métaboliques dans la croissance tumorale. L’équipe de recherche espère que ces découvertes fourniront de nouvelles cibles métaboliques pour le traitement du glioblastome.

Source de l’article

Cette recherche a été menée conjointement par des équipes de l’Université de Kyushu (Kyushu University) et de l’Université de Kagoshima (Kagoshima University) au Japon. Les auteurs principaux incluent Kenji Miki, Mikako Yagi, Ryusuke Hatae, entre autres, et l’auteur correspondant est Koji Yoshimoto. Les résultats ont été publiés en 2024 dans la revue Cancer & Metabolism, sous le titre Glutaminolysis is associated with mitochondrial pathway activation and can be therapeutically targeted in glioblastoma.

Méthodologie et résultats

1. Échantillons et conception expérimentale

L’équipe de recherche a d’abord analysé 20 échantillons de tissus de glioblastome provenant de l’hôpital universitaire de Kyushu comme ensemble de test, puis a utilisé 18 échantillons provenant de l’hôpital universitaire de Kagoshima comme ensemble de validation. De plus, six lignées cellulaires de glioblastome (dont U87, LN229, U373, T98G) et deux lignées cellulaires dérivées de patients (KNS1435 et KNS1451) ont été utilisées pour des expériences in vitro.

2. Analyse de l’expression des protéines liées aux voies métaboliques

L’équipe a utilisé la technique de Western blot pour mesurer les niveaux d’expression des protéines liées à plusieurs voies métaboliques dans les tissus tumoraux, notamment HK2 pour la glycolyse, SHMT2 et MTHFD1 pour le métabolisme à un carbone, GLS1 et GLDH pour la glutaminolyse, ainsi que les protéines mitochondriales COX1, COX2 et DRP1. Les résultats ont montré que les niveaux d’expression des protéines mitochondriales (COX1, COX2 et DRP1) étaient corrélés entre eux et positivement corrélés avec les protéines liées à la glutaminolyse (GLS1 et GLDH). En revanche, l’expression des protéines mitochondriales était inversement corrélée à celle des protéines glycolytiques (comme HK2).

3. Relation entre les mitochondries et le métabolisme du glutamine

L’étude a également révélé que l’expression des protéines mitochondriales était étroitement liée au métabolisme du glutamine. En particulier, dans des conditions de privation de glucose, l’expression des protéines mitochondriales et des protéines liées à la glutaminolyse était significativement augmentée. Cela suggère que les cellules tumorales dominées par les mitochondries dépendent du métabolisme du glutamine pour maintenir leur approvisionnement énergétique.

4. Effet thérapeutique des inhibiteurs du métabolisme du glutamine

Pour valider le potentiel thérapeutique du métabolisme du glutamine dans le glioblastome, l’équipe a utilisé un inhibiteur de GLDH (R162) et un inhibiteur de GLS1 (BPTES) pour traiter des lignées cellulaires surexprimant GLDH et GLS1 (comme LN229, U373 et T98G). Les résultats ont montré que ces inhibiteurs supprimaient significativement la croissance des cellules tumorales, indiquant que les inhibiteurs du métabolisme du glutamine pourraient avoir un potentiel thérapeutique pour les glioblastomes dominés par les mitochondries.

5. Analyse métabolomique

L’équipe a également réalisé une analyse métabolomique des tissus tumoraux par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse (LC-MS/MS). Les résultats ont montré que les niveaux d’acide citrique (citric acid) étaient significativement réduits dans les tissus tumoraux dominés par les mitochondries, indiquant que ces tissus dépendent du cycle de l’acide tricarboxylique (TCA cycle) pour leur métabolisme énergétique.

Conclusions et implications

Cette étude a révélé une relation étroite entre les protéines mitochondriales et le métabolisme du glutamine dans les tissus de glioblastome, et a confirmé que le glioblastome peut être divisé en deux types métaboliques : dominé par la glycolyse et dominé par les mitochondries. Les cellules tumorales dominées par les mitochondries dépendent du métabolisme du glutamine, ce qui suggère que l’inhibition de ce métabolisme pourrait constituer une stratégie thérapeutique efficace pour ce type de tumeur.

Points forts de l’étude

1. Révélation de l’hétérogénéité métabolique : L’étude a identifié pour la première fois l’existence de deux types métaboliques dans les tissus de glioblastome (dominé par la glycolyse et dominé par les mitochondries) et a clarifié leur relation avec le métabolisme du glutamine.
2. Découverte de cibles thérapeutiques : L’étude a validé le potentiel des inhibiteurs du métabolisme du glutamine pour supprimer la croissance des glioblastomes dominés par les mitochondries, fournissant une base expérimentale pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques.
3. Combinaison de la métabolomique et de la protéomique : Grâce à l’analyse conjointe de la métabolomique et de la protéomique, l’équipe a approfondi la compréhension de la complexité du métabolisme tumoral, offrant de nouvelles approches méthodologiques pour les futures recherches métaboliques.

Perspectives futures

Bien que cette étude fournisse des indices importants pour le traitement métabolique du glioblastome, certaines questions nécessitent des explorations supplémentaires. Par exemple, l’hétérogénéité spatio-temporelle du métabolisme tumoral, les changements dynamiques des voies métaboliques et l’efficacité clinique des inhibiteurs du métabolisme du glutamine. Les recherches futures pourraient utiliser des techniques de transcriptomique spatiale (spatial transcriptomics) et de métabolomique pour mieux comprendre la complexité du métabolisme tumoral et fournir des cibles métaboliques plus précises pour un traitement personnalisé.

Cette étude approfondit non seulement notre compréhension de la reprogrammation métabolique du glioblastome, mais fournit également des bases expérimentales cruciales pour le développement de stratégies thérapeutiques basées sur le métabolisme.