Détection des variations structurelles et interprétation clinique dans 6224 exomes de maladies rares non résolues

Contexte de recherche

Le diagnostic et l’étude des maladies rares représentent un défi majeur en génétique et en médecine clinique. Les variations structurelles (VS), comprenant de grandes délétions, duplications, inversions, translocations et des événements plus complexes, peuvent perturber la fonction des gènes et provoquer des maladies rares. Cependant, les processus d’analyse actuels du séquençage d’exome (SE) pour traiter les petites variations intracorporelles telles que les variations nucléotidiques simples (SNV) et les insertions-délétions (indels) de moins de 50 paires de bases sont bien établis, mais ne sont pas encore matures pour les VS. Cette étude vise à améliorer le taux de diagnostic, en particulier en détectant et en interprétant les VS dans les données SE pour résoudre les cas de maladies rares non encore diagnostiqués.

Source de l’étude

Cette étude a été réalisée conjointement par German Demidov, Steven Laurie et d’autres, impliquant des experts et des chercheurs de différentes institutions de recherche. L’article a été publié en 2024 dans le “European Journal of Human Genetics”, avec le DOI 10.1038/s41431-024-01637-4.

Méthodes et résultats de recherche

Cette étude comprend les étapes suivantes : 1. Recrutement détaillé des échantillons selon le consortium Solve-RD. Les échantillons d’étude comprenaient 6224 patients et 3090 parents non affectés, soit un total de 9351 échantillons d’exome. 2. Analyse des données à l’aide du logiciel de détection VS Manta développé pour les données d’exome, utilisé pour la détection des VS. 3. Estimation de la fréquence allélique (FA) des variations structurelles dans la population et filtrage basé sur la FA pour éliminer les événements communs et les erreurs artificielles. 4. Filtrage de qualité, annotation fonctionnelle et interprétation clinique des résultats, soumis au personnel clinique approprié pour interprétation. 5. Visualisation et évaluation de la qualité des variations suspectes à l’aide du navigateur génomique IGV. 6. Analyse des variations courtes et collecte des données phénotypiques.

Les principaux résultats sont les suivants : - Détection, filtrage de qualité et annotation des VS dans 9351 ensembles de données SE. - Après filtrage automatisé des callsets VS bruts, 1404 VS sont restés. - Après évaluation par des experts des réseaux de recherche européens correspondants, 32 patients (0,51%) ont été considérés comme étant causés par 23 VS uniques. - 8 VS (0,13% des patients) n’ont pas été signalés par les méthodes de détection CNV basées sur la profondeur de lecture, ce qui démontre la valeur diagnostique supplémentaire de la détection VS.

Conclusion et signification

Bien que l’amélioration globale du rendement diagnostique soit limitée, un diagnostic réussi est crucial pour les familles atteintes de maladies rares et peut mettre fin à des années d’odyssée diagnostique. Cette étude souligne la valeur de l’inclusion de la détection VS dans la réanalyse des exomes, en particulier pour les cas qui n’ont pas été diagnostiqués par les tests de routine.

Points forts de l’étude

• L’étude fournit la valeur d’application clinique des VS dans la réanalyse SE.
• Cette étude peut fournir des informations diagnostiques extrêmement précieuses pour les cas non résolus.
• L’étude implique des patients atteints de maladies rares à grande échelle, fournissant une base de référence pour le diagnostic futur des patients atteints de maladies rares héréditaires.

Autres contenus importants

L’étude mentionne également la nécessité d’améliorer et d’automatiser davantage les outils logiciels pertinents pour réduire la charge de travail d’évaluation manuelle, tels que la mise en œuvre de programmes d’appariement phénotypique partiellement automatisés conduisant à la maladie. Tous les fichiers de données brutes et traitées sont disponibles dans l’EGA (Archives européennes du génome).

Cette étude a considérablement favorisé l’application et le développement de la technologie de détection VS dans le diagnostic clinique et a apporté de l’espoir aux patients atteints de maladies rares qui n’ont pas été diagnostiqués depuis longtemps. Bien que certaines des méthodes de détection VS de cette étude aient certaines limitations, leur valeur potentielle dans le diagnostic des maladies rares ne peut être ignorée.