代謝イメージングによる卵巣癌サブタイプの識別と治療への早期反応の検出

学術的背景

卵巣癌は女性の癌関連死の主要な原因の一つであり、その中でも高悪性度漿液性卵巣癌（High-Grade Serous Ovarian Cancer, HGSOC）は最も一般的な致命的なサブタイプです。近年、代謝サブタイプが複数の癌種で発見されており、HGSOCもその一つです。これらの代謝サブタイプは、異なる治療の脆弱性と予後を持っています。HGSOCには、高酸化リン酸化（High OXPHOS）サブタイプと低酸化リン酸化（Low OXPHOS）サブタイプが存在します。高OXPHOSサブタイプは、電子伝達系（Electron Transport Chain, ETC）コンポーネントの遺伝子発現が増加し、酸素消費量が増加し、化学療法に対する感受性が高い一方で、低OXPHOSサブタイプは解糖系代謝が活発で、薬剤耐性が強いことが特徴です。

遺伝子コピー数シグネチャはHGSOCの分類に使用され、化学療法後の再発や全生存率を予測することができますが、生検によるこれらのシグネチャの臨床評価は、特に複数の腫瘍病変が存在する場合に課題があります。代謝イメージング技術は、これらのサブタイプを非侵襲的に識別し、腫瘍の治療反応を評価するための手段を提供する可能性があります。

論文の出典

この研究は、Cancer Research UK Cambridge InstituteとUniversity of CambridgeのMing Li Chia、Flaviu Bulat、Adam Gauntらによって行われ、2024年にOncogene誌に掲載されました。研究の主な目的は、代謝イメージング技術を用いてHGSOCの代謝サブタイプを識別し、治療への早期反応を検出することでした。

研究のプロセスと結果

1. 腫瘍モデルの確立

研究では、HGSOC患者の腹水から抽出した患者由来オルガノイド（Patient-Derived Organoids, PDOs）を使用し、免疫不全マウスに皮下移植して異種移植腫瘍を形成しました。これらの腫瘍モデルは、HGSOC患者の遺伝子コピー数シグネチャを再現し、カルボプラチン（Carboplatin）に対する臨床反応を模倣することが示されました。

遺伝子セット変動解析（Gene Set Variation Analysis, GSVA）により、PDO 1と5は低OXPHOS代謝サブタイプに属し、PDO 2と11は高OXPHOS代謝サブタイプに属することが明らかになりました。低OXPHOSサブタイプの腫瘍は、乳酸脱水素酵素（LDH）活性と単カルボン酸トランスポーター4（MCT4）発現が高く、高OXPHOSサブタイプの腫瘍はETC遺伝子の発現が高いことが示されました。

2. 代謝イメージング

研究では、13C磁気共鳴分光法（13C MRS）と陽電子放射断層撮影（PET）の2つの代謝イメージング技術を使用しました。超分極[1-13C]ピルビン酸の代謝を測定する13C MRSにより、低OXPHOSサブタイプの腫瘍は高い乳酸標識を示し、高OXPHOSサブタイプの腫瘍は低い乳酸標識を示しました。一方、PETによる2-デオキシ-2-[フッ素-18]フルオロ-D-グルコース（[18F]FDG）の取り込みは、両サブタイプ間で有意な差は見られませんでした。

3. 治療反応の早期検出

研究者らは、これらの腫瘍モデルがカルボプラチン治療に対してどのように反応するかをさらに評価しました。その結果、高OXPHOSサブタイプの腫瘍はカルボプラチン治療に対して感受性が高く、乳酸標識と[18F]FDG取り込みが有意に減少しましたが、低OXPHOSサブタイプの腫瘍はカルボプラチン治療に対して耐性を示し、代謝イメージングでは有意な変化は見られませんでした。これらの変化は、腫瘍体積が変化する前に検出可能であり、代謝イメージング技術が治療反応の早期評価に有用であることを示しています。

4. 代謝反応のメカニズム

研究では、カルボプラチン治療が引き起こす代謝変化のメカニズムも探求しました。カルボプラチン治療はDNA二本鎖切断を引き起こし、ポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ1（PARP1）を活性化させ、NAD(H)プールを枯渇させます。これにより、超分極[1-13C]ピルビン酸と内因性乳酸間の標識交換が減少します。高OXPHOSサブタイプの腫瘍では、NAD+とNADHの濃度が有意に減少し、LDH活性も有意に低下しましたが、低OXPHOSサブタイプの腫瘍ではこれらの変化は観察されませんでした。

結論と意義

この研究は、代謝イメージング技術を用いてHGSOCの2つの代謝サブタイプを成功裏に識別し、カルボプラチン治療に対する早期反応を検出しました。高OXPHOSサブタイプの腫瘍はカルボプラチン治療に対して感受性が高く、低OXPHOSサブタイプの腫瘍は耐性を示しました。13C MRSイメージング技術は、臨床的にHGSOC患者の低OXPHOSと高OXPHOS腫瘍を識別し、治療に対する異なる反応を検出するための潜在的なツールとして有望です。

研究のハイライト

1. 代謝サブタイプの識別：代謝イメージング技術を用いてHGSOCの2つの代謝サブタイプを初めて識別し、個別化治療のための新しいツールを提供しました。
2. 早期治療反応の検出：代謝イメージング技術は、腫瘍体積が変化する前に治療反応を検出することができ、臨床治療の早期評価手段として有用です。
3. メカニズムの解明：カルボプラチン治療が引き起こす代謝変化の分子メカニズムを明らかにし、腫瘍耐性の理解に新たな知見を提供しました。

研究の応用価値

この研究は、HGSOCの個別化治療に新たな視点を提供します。代謝イメージング技術を用いることで、臨床医は治療の早期段階で腫瘍の反応を評価し、治療計画を適時に調整することが可能になります。さらに、異なる代謝サブタイプに対する標的治療の開発に理論的基盤を提供します。

その他の価値ある情報

研究では、低OXPHOSサブタイプの腫瘍におけるc-Myc遺伝子の増幅と高発現がその代謝特性の主な原因であることが示され、高OXPHOSサブタイプの腫瘍ではEGFRシグナル伝達経路の活性化が観察されました。これらの発見は、今後の標的治療研究の新たな方向性を示しています。

この研究は、革新的な代謝イメージング技術を通じて、HGSOCの個別化治療と早期治療反応評価に重要な科学的根拠を提供しました。