軟髄膜側副血管は虚血性脳卒中の再灌流を調節し、無益な再開通から脳を救います

2024-05-27 Mon
突触膜グリア調節による虚血性脳卒中再灌流と無効再開通の回避
背景紹介虚血性脳卒中（Ischemic Stroke）は、脳の供給動脈が突然に閉塞することによって引き起こされ、毎年世界中で数百万人の障害や死亡の原因となっています。現在の虚血性脳卒中治療は、静脈血栓溶解または機械的血栓摘除、もしくはその組み合わせによって血流を回復させることが主な方法です。しかし、タイムリーかつ成功裏に閉塞を解消しても、多くの患者が顕著な臨床改善を示さないケースがあります。この現象は「無効再開通」（Futile Recanalization）と呼ばれます。効果的な血管再開通は脳の血流を回復させる基盤ですが、遠方の血栓分解、周細胞の収縮、中性粒子の毛細血管閉塞など複数の過程によって虚血脳領域の再灌流が阻害され、「無効再開通」を引き起こします。
突触膜グリア血管（Leptomeningeal Collaterals、以下LMCs）は、大脳中動脈（MCA）の末端枝と前大脳動脈（ACA）、後大脳動脈（PCA）の末端枝を接続する軟膜吻合性血管です。研究によると、健康な生理条件ではLMCsの血流量は非常に少ないですが、主要供給動脈が閉塞した場合、LMCsの血流が動員され、部分的に脳血流を供給します。脳卒中患者では、広範なLMCsがより良い血栓溶解と機械的血栓摘除の結果に関連していますが、再開通後にLMCsが再灌流にどのように影響を与えるかについては、さらなる研究が必要です。
研究の出典本研究はNadine Felizitas Binder、Mohamad El Amki、Chaim Glückらによって行われ、所属機関にはスイスチューリッヒ大学病院神経科およびチューリッヒ大学が含まれます。本研究成果は2024年5月1日の《Neuron》誌に発表されました。
研究のプロセス研究デザインとプロセス研究ではLMCsの数が顕著に異なる三つのマウス系統、C57BL/6マウス（LMCsが豊富）、Rabep2-/-マウス（LMCsが中程度から乏しい）、Balb-cマウス（LMCsが乏しい）を用いました。研究者たちは脳の透明化と免疫染色技術を用いて、小動物大脳内のα-平滑筋アクチン陽性細胞のイメージングを行い、LMCsの数（各半球平均10本、2-3本、ほとんどない）を定義しました。
血栓形成と溶栓プロセスにおけるLMCsの影響を研究するため、研究者たちは三つのマウス系統に凝血酶モデルを用いて脳卒中を誘導し、溶栓治療で介入しました。レーザースペックルイメージング技術（LSCI）、超高速超音波イメージング、二光子顕微技術により、再灌流プロセス中の脳血流変化を観察しました。同時に、体内全脳イメージングおよび体外血流シミュレーションを行い、LMCsが血流再分布に与える影響を分析しました。
実験結果コントロール群のマウスでは、凝血酶注射後の血管閉塞が2時間持続し、脳卒中後30分から開始されたrt-PA（溶栓剤）投与モデルでは、血管再開通率は異なる系統間で顕著な差異が見られませんでした。これはLMCsが血栓溶解プロセスには直接的な影響を与えないことを示しています。
研究では、C57BL/6マウスが脳卒中後7日の脳梗塞体積が最小であり、感覚運動機能も最高であることが示されました。一方、LMCsが乏しいBalb-cマウスでは逆の結果が得られました。二光子顕微イメージング技術を用いて、中風後のLMCs血流がACAからMCAへ再分配され、MCA再開通後は基線レベルに漸近的に戻る様子が観察されました。
血流シミュレーションにより、LMCsが豊富な場合には血流がACAからMCA側に再分配され、LMCsが0-500µm離れている間に最大（LMCs 100% 相対無LMCs時、<250µm範囲内飽和流量増加714%）に達することが示されました。
レーザースペックルイメージングは、LMCsが豊富なC57BL/6マウスにおいて、虚血領域の再灌流速度がゆっくりしているが安定していることを示し、一方でLMCsが乏しいマウスでは急速かつ制御不能な再灌流を示し、出血性合併症と予後の悪化を引き起こすことが分かりました。
臨床データの検証臨床では、研究者たちはチューリッヒ大学病院で急性虚血性脳卒中治療を受けた96人の患者データを収集し、LMCsが乏しい患者も同様に急速な再灌流パターンを示し、高い出血転換率と悪い回復傾向を伴うことを発見しました。
結論詳細な動物実験と臨床データ分析を通じて、研究はLMCsが虚血性脳卒中の血流再灌流プロセスにおいて重要な役割を果たすことを確認しました。LMCsが豊富なマウスでは再灌流が漸進的かつ安定しており、組織の完全性と臨床結果が良好であることが分かりました。逆に、LMCsが乏しいマウスと患者は、急速かつ過剰な再灌流を経験し、組織損傷および出血リスクが増加する可能性があります。
将来の脳卒中治療はLMCs機能の強化に焦点を当て、血栓溶解および機械的血栓摘除後の有利な再灌流を確保するべきです。本研究はLMCsが脳卒中治療の新たなターゲットとしての可能性を示し、関連する治療戦略に新たな視点を提供しています。
研究ハイライト研究はLMCsが脳卒中治療における重要な役割を初めて明らかにし、脳の再灌流メカニズムの理解を深めました。
多種の先進的なイメージング技術を使用して血流変化を精確に監視し、LMCsが再灌流において保護的な役割を果たすことを証明しました。
臨床データは動物実験結果を検証し、LMCsの数が臨床予後と密接に関連していることを示し、脳卒中治療戦略の重要な根拠を提供しました。
この研究を通じて、医学界は将来、より的確な脳卒中治療法の開発を期待し、無効再開通の現象を減少させ、患者の回復率と生活の質の向上を目指しています。