掌蹠角化症のレビューと展望：特に長島型掌蹠角化症の歴史に焦点を当てて

2025-02-09 Sun
Nagashima型掌跖角化症の歴史と展望背景紹介掌跖角化症（Palmoplantar Keratoderma, PPK）は、手のひらと足の裏の皮膚が過剰に角質化する遺伝性または炎症性の皮膚疾患の一群で、その臨床症状は多様であり、診断は複雑です。Nagashima型掌跖角化症（Nagashima-type Palmoplantar Keratosis, NPPK）は東アジア人において最も一般的なPPKのタイプで、SERPINB7遺伝子の両アレル変異によって引き起こされます。1970年代に初めて日本で報告されて以来、NPPKの独立性と遺伝的メカニズムについては議論が続いていましたが、2013年にSERPINB7遺伝子の病的変異が発見されたことで、NPPKは独立した遺伝性疾患として正式に確立されました。その後、研究者たちはさらにSERPINA12遺伝子の変異もNPPKと似た臨床症状を引き起こすことを発見しました。本稿では、NPPKの研究の歴史を振り返り、その遺伝的メカニズム、臨床症状、診断マーカー、そして今後の研究方向について考察します。
論文の出典本稿はAkiharu Kuboによって執筆され、2025年の『Journal of Dermatology』第1号に掲載されました。Akiharu Kuboは神戸大学医学研究科皮膚科学科に所属し、皮膚遺伝病分野の著名な専門家です。本稿では、NPPKの研究の歴史を振り返り、その遺伝学的基础、臨床症状、および他の関連疾患との関係を体系的にまとめ、今後の研究方向を展望しています。
主要なポイント1. NPPKの独立性と遺伝学的基础NPPKは当初、マルタ病（Mal de Meleda）の一形態と考えられていましたが、1977年にMasaji Nagashimaが日本の患者の症状がマルタ病と明らかに異なることを初めて指摘しました。NPPKの臨床症状は軽度であり、主に手のひらと足の裏の赤い角質性病変を特徴とし、「transgrediens」（病変が手の甲や足の甲などに広がる）を伴います。2013年、Akiharu Kuboらは全エクソームシーケンシング技術を使用して、13名のNPPK患者においてSERPINB7遺伝子の両アレル病的変異を発見し、NPPKを独立した遺伝性疾患として確立しました。SERPINB7はセリンプロテアーゼインヒビターをコードし、その機能喪失が角質層のバリア障害と過角化を引き起こします。
支持する証拠:

- NPPK患者の臨床症状は軽度の赤い角質性病変であり、マルタ病の重度とは異なります。

- 13名のNPPK患者全員においてSERPINB7遺伝子の病的変異が確認され、そのうちc.796C>T変異は東アジア人における創始者変異です。

- SERPINB7は角化細胞において発現し、皮膚のバリア機能と密接に関連しています。
2. NPPKの診断マーカー：「水徴」NPPKの典型的な臨床症状は、手のひらと足の裏の赤い角質性病変と「transgrediens」です。さらに、病変皮膚が水に接触すると一時的に白く変化する「水徴」（Water Sign）が現れます。この現象は、SERPINB7の機能喪失による角質層のバリア障害に起因すると考えられています。
支持する証拠:

- 13名のNPPK患者全員が「水徴」を示し、この現象は患者が水に接触した直後に現れ、乾燥すると元に戻ります。

- 「水徴」はNPPKの診断マーカーと見なされており、他のタイプのPPKとの鑑別診断に役立ちます。
3. SERPINA12関連PPKとNPPKの類似性2020年、研究者たちはSERPINA12遺伝子の変異もNPPKと似た臨床症状を引き起こすことを発見しました。SERPINA12は別のセリンプロテアーゼインヒビターをコードし、その機能喪失が角質層のバリア障害と過角化を引き起こします。NPPKとSERPINA12関連PPKの臨床表現型は似ていますが、両者の遺伝的メカニズムは異なります。
支持する証拠:

- SERPINA12関連PPK患者も手のひらと足の裏の赤い角質性病変を示し、「transgrediens」を伴います。

- SERPINB7は角化細胞において発現し、皮膚のバリア機能と密接に関連しており、その機能喪失が角質層のバリア障害を引き起こします。
4. NPPKとアトピー性皮膚炎の関連NPPK患者において、アトピー性皮膚炎（Atopic Dermatitis）の発生率が高いことから、両者には何らかの関連性がある可能性が示唆されています。2020年、ゲノムワイド関連研究（GWAS）において、SERPINB7遺伝子の変異がアトピー性皮膚炎の感受性と関連していることが明らかになりました。
支持する証拠:

- フィンランド人において発見されたSERPINB7の創始者変異は、アトピー性皮膚炎の感受性と関連しています。

- NPPK患者におけるアトピー性皮膚炎の発生率が高いことは、角質層のバリア障害がアレルゲンの浸透と炎症反応を促進している可能性を示唆しています。
5. NPPKの治療現状と今後の方向性現在、NPPKの治療は主に対症療法であり、化粧品を使用して皮膚の赤みをカバーしたり、消臭剤を使用して臭いを軽減することが含まれます。また、研究者たちは遺伝子治療手法（例えば、ゲンタマイシン誘導による読み通し）を用いてSERPINB7の機能を回復させることを試みています。
支持する証拠:

- NPPKに対する特効薬はまだなく、患者は主に対症療法に依存して生活の質を向上させています。

- 遺伝子治療手法はin vitro実験で一定の効果を示していますが、さらなる研究が必要です。
論文の意義と価値本稿はNPPKの研究の歴史を体系的に振り返り、その遺伝学的基础、臨床症状、および他の関連疾患との関係をまとめ、NPPKの診断と治療に重要な理論的根拠を提供しています。さらに、本研究は今後の研究方向を展望し、SERPINB7とSERPINA12の作用メカニズムをさらに研究し、NPPKに対する特効治療法を開発するための重要な指針を示しています。本稿の研究成果は、NPPKへの理解を深めるだけでなく、他の遺伝性皮膚疾患の診断と治療にも重要な示唆を与えるものです。
その他の価値ある内容本稿では、SERPINB7とSERPINA12の皮膚バリア機能における役割について詳しく説明し、角質層バリアの分子メカニズムを理解するための重要な手がかりを提供しています。

本稿は、NPPKとアトピー性皮膚炎の潜在的な関連性を提案し、両者の因果関係を研究するための新たな視点を提供しています。

本稿はNPPKに関する包括的なレビューを通じて、この遺伝性皮膚疾患の研究と治療に重要な理論的および実践的指針を提供しています。