慢性神経痛が個人の情動および行動障害に及ぼす影響、マウスモデルにおけるミノサイクリンの抗うつ効果

背景紹介

慢性神経痛（Chronic Neuropathic Pain, CNP）は患者の生活の質に深刻な影響を与えますが、個人間でこの痛みへの反応に顕著な差があり、一部の患者は重度の痛み関連の情動および行動障害を示す一方で、他の患者は比較的軽度です。この差異の原因はまだ明らかではなく、これらの差異の背後にあるメカニズムの解明に強い関心が寄せられています。コーピングスタイル、痛みの破局的思考、自己効力感などの心理社会的要因が慢性痛患者の自己報告による痛みの強度に与える影響については研究がなされています（Arnstein et al. 1999; Pincus et al. 2002; Wood et al. 2016; Lazaridou et al. 2022）。さらに、うつ病と不安は一般的な障害性の併存疾患であり、慢性痛患者の約3分の1から3分の2に影響を与えています（Cherif et al. 2020; Kec et al. 2022; Damci et al. 2022）。

この研究はオーストラリアのシドニー大学（The University of Sydney）のPaul J. Austinチームによって実施され、論文のタイトルは《Minocycline abrogates individual differences in nerve injury-evoked affective disturbances in male rats and prevents associated supraspinal neuroinflammation》で、Journal of Neuroimmune Pharmacology 2024年第19巻30ページに掲載されています。DOI: https://doi.org/10.1007/s11481-024-10132-y。

研究目的および出典

主要著者と機関：著者にはJayden A. O’BrienとPaul J. Austinが含まれ、彼らはシドニー大学（University of Sydney）医学部および健康・脳・心センターに所属しています。この研究は2024年のJournal of Neuroimmune Pharmacologyに掲載されました。

研究背景：慢性神経痛は一連の複雑な情動および行動障害を引き起こし、個人間で顕著な差異があります。これまでの研究ではミノサイクリンがヒトや動物モデルにおける情動障害を緩和する効果を示していますが、これらの研究では通常、ミノサイクリンが個人の神経損傷に対する情動反応をどのように調節するかについては探求されていませんでした。さらに、従来の行動パラダイムではげっ歯類の行動の複雑さを捉えきれていません。そのため、本論文では縦断的な自然採餌パラダイムを通じて神経損傷を受けた雄ラットの多様な自発的行動エンドポイントを測定し、ミノサイクリンの長期経口投与がこれらの変化に与える影響を研究しました。

研究方法

実験設計：実験には6週齢の雄Sprague-Dawleyラット74匹が使用されました。ラットは個別に開放型ケージで飼育され、12：12の逆光暗周期が用いられました。実験設計には慢性圧迫性損傷（CCI）とミノサイクリン処理、運動および感覚テスト、情動および空間記憶行動テストが含まれています。

具体的な手順： 1. CCI手術とミノサイクリン投与：ラットはCCIモデルと偽手術群に分けられ、一部のCCIと偽手術ラットにはミノサイクリン（40 mg/kg/日）の経口投与が行われました。 2. 運動と感覚テストの定量化：ロータロッドと動的足底痛覚計を使用してラットの運動協調性と機械痛覚過敏を測定しました。 3. 情動および空間記憶行動テスト：改良型放射状迷路パラダイムを用いて、ビデオ記録とコーディング分析によりラットの採餌行動と情動行動を分析しました。 4. 組織処理と免疫蛍光染色：手術後21日目に、ラットの脳の免疫蛍光染色を行い、神経細胞およびグリア細胞マーカーの発現を定量分析しました。

研究結果

行動テスト結果： 1. 情動行動測定：溶媒処理を受けた36匹のCCIラットのうち、8匹（約22%）が術後1週目に情動障害を示し、これらの障害は2、3週目に減少しました。ミノサイクリン処理は情動障害の発現を完全に阻止しましたが、機械痛覚過敏は部分的にのみ緩和されました。CCIラットは術後1-3週目において中心区域滞在時間が顕著に長く、ミノサイクリン処理群および偽手術群と比較して有意差が見られましたが、ミノサイクリン処理ラットは各時点で有意差がありませんでした。 2. 機械痛覚過敏：ミノサイクリンはCCIラットの機械痛を部分的に緩和しましたが、情動反応に影響を与えるサブグループ間の機械痛の差異を有意に変化させませんでした。

グリア細胞および神経細胞の活性化： 1. Fosb発現：CCIラットの両側腹側海馬CA1およびCA3領域の神経細胞で有意な増加が見られ、ミノサイクリン処理群では有意な低下が示されました。 2. ミクログリア形態変化：CCIモデルラットの特定の前頭前皮質亜領域において、ミクログリアの形態に持続的な変化が観察され、低レベルの活性化状態を示しましたが、ミノサイクリン処理群では有意な差は見られませんでした。

考察および結論

ミノサイクリンはミクログリアの多機能効果を調節することにより、CCI ラットの採餌行動障害サブグループにおける情動障害を著しく軽減し、関連する上行性神経細胞の活性化を低下させました。さらに、今後の研究では、線維芽細胞、サイトカインシグナル経路、およびそれらの相互作用への影響を探究する必要があります。

研究の価値： 本論文は、ミノサイクリンが神経痛関連の情動障害を緩和する潜在的メカニズムに新たな視点を提供し、情動反応の調節における上行性グリア細胞および神経細胞の重要な役割を強調しています。これは将来、より効果的な治療戦略の設計に役立ち、慢性神経痛患者の生活の質を向上させるのに寄与するでしょう。