癌症的酸碱平衡及其对表型行为的影响

2024-08-13 Tue
癌症是全球关注的重要公共健康问题，其复杂的病理过程和多样的表现形式一直是研究的热点。许多研究已表明，酸碱平衡失调在癌症的发生和发展中起关键作用，但背后的机制尚未完全明了。在这篇题为《Acid–base homeostasis and implications to the phenotypic behaviors of cancer》的研究中，作者从系统生物学的角度出发，探讨了酸碱平衡与癌症表型行为之间的关系。
研究背景酸碱平衡（acid-base homeostasis）是所有活细胞维持正常生理功能的重要特性。如果细胞内的pH值（简称phi）和细胞外的pH值（简称phe）长期失调，将会引发各种疾病。在这项研究中，作者旨在通过计算模型及转录组数据分析，解释癌症组织细胞内的pH值为何会呈碱性，而细胞外的pH值却呈酸性这一现象。同时，作者还想挑战当前主流的观点，即Na+/H+交换器、乳酸出口蛋白和碳酸酐酶在癌症中导致细胞内碱化和细胞外酸化的看法。
论文来源该研究由Yi Zhou、Wennan Chang、Xiaoyu Lu、Jin Wang、Chi Zhang和Ying Xu等人撰写。研究所涉及的机构包括吉林大学中国-日本联合医院、乔治亚大学、印第安纳大学医学院、普渡大学、西北大学和石溪大学。文章发表在2023年的《Genomics, Proteomics & Bioinformatics》期刊第21卷，1133到1148页。
研究过程研究流程作者通过以下几个步骤展开研究：
数据收集和处理：
从癌症基因组图谱（TCGA）数据库中获取了4750个人类癌症组织样本的转录组数据，涵盖9种癌症类型，并包含503个相应的对照样本。通过单细胞RNA测序数据验证了分析结果。
计算模型建立：
基于前期研究，建立了细胞Fenton反应的计算模型，预测了氧化还原反应生成的平均产物OH-的速率，这些反应会持续扰动细胞内pH值的稳态。
关联分析：
通过线性回归分析，探索了Fenton反应水平与重编程代谢（RMs）之间的关系，研究这些RMs如何通过产生H+来保持pH值稳定。
表型行为分析：
分析了不同癌症类型中Fenton反应和RMs诱导的表型行为，包括癌症的生长率、转移率和免疫细胞组成等。
实验细节样本和分析工具：
利用TCGA数据库的RNA测序数据和单细胞RNA测序数据，采用单样本基因集富集分析（ssGSEA）评估不同重编程代谢在癌症中的表达水平。
Fenton反应的估算：
用于估计Fenton反应水平的关键反应物包括过氧化氢（H2O2）、超氧化物（O2-）和Fe2+，以及它们之间的反应关系。
算法与工具：
使用图神经网络算法（scFEA）计算每个样本的代谢通量水平，以估算Fenton反应速率。
回归分析和模型构建：
使用线性回归分析和L1正则化方法，建立Fenton反应与RMs的关联模型，并测试这些模型在不同癌症类型中的预测能力。
主要结果细胞内碱化与酸化的假设挑战：
实验结果表明，Na+/H+交换器在大多数癌症类型中并不显著上调，这与当前普遍接受的观点相悖。此外，乳酸出口蛋白和碳酸酐酶也未能解释细胞内碱化现象。
Fenton反应水平的确认：
通过对9种癌症类型的分析，发现所有癌症类型中的细胞Fenton反应水平显著高于对照组，这些反应通过持续产生OH-扰乱细胞内pH值的稳定。
重编程代谢的识别：
识别出43种RMs，通过这些代谢途径产生的H+可以中和由Fenton反应产生的OH-，维持细胞内pH值稳定。这些重编程代谢在不同的癌症类型中扮演了重要角色。
表型行为的解释：
研究表明，细胞Fenton反应水平与癌症的生长率、转移率密切相关。再生和增殖速度较快的癌症类型往往具有更高的Fenton反应水平。
结论与意义这项研究提出了一个统一的框架，将癌症的诱导压力、自适应的代谢重编程和癌症行为进行系统研究。研究结果表明，Fenton反应和重编程代谢在癌症中的作用不可忽视。通过这个框架，可以解释当前主流观点未能解决的细胞内碱化和细胞外酸化现象。此外，该研究对癌症的生长和转移机制提供了新的视角，为癌症治疗和药物开发带来了新的思路。
研究亮点挑战传统假设：研究中挑战了Na+/H+交换器和乳酸出口蛋白在细胞pH值调节中的作用，为流行观点提供了新的证据。
统一框架：通过Fenton反应和重编程代谢建立了癌症表型行为的统一框架，解答了许多未解决的问题。
多样性分析：涵盖了9种不同癌症类型，提供了广泛的数据支持和验证，确保研究结果的可靠性。
计算方法创新：采用先进的图神经网络算法，精确估算了代谢通量，提升了研究的精确度和可靠性。
此次研究不仅为理解癌症的生物机制提供了新的视角，也为未来的抗癌研究和治疗策略带来了新的希望。