空间转录组时钟揭示脑衰老中的细胞邻近效应

学术背景

随着年龄的增长，认知功能下降和神经退行性疾病的风险显著增加。脑衰老是一个复杂的过程，伴随着许多细胞层面的变化。然而，衰老细胞如何影响邻近细胞以及这种影响如何导致组织功能衰退，目前尚不清楚。此外，现有的工具尚未能系统地解决衰老组织中的这一问题。为此，研究人员开发了一种空间分辨的单细胞转录组图谱，结合机器学习模型，揭示了衰老、再生和疾病中的空间和细胞类型特异性转录组特征。

论文来源

这篇论文由Eric D. Sun、Olivia Y. Zhou、Max Hauptschein、Nimrod Rappoport、Lucy Xu、Paloma Navarro Negredo、Ling Liu、Thomas A. Rando、James Zou和Anne Brunet共同撰写，他们分别来自斯坦福大学、加州大学洛杉矶分校等机构。论文于2024年发表在《Nature》期刊上。

研究流程

1. 空间转录组图谱的构建

研究人员通过多路错误鲁棒荧光原位杂交（MERFISH）技术，对小鼠大脑的冠状和矢状切片进行了单细胞分辨率的转录组分析。他们选择了300个基因，包括细胞类型标记基因、衰老相关通路基因以及其他功能基因。研究涵盖了20个不同年龄段的小鼠，生成了420万个细胞的空间转录组数据。

2. 空间衰老时钟的构建

为了量化单个细胞的生物学年龄，研究人员开发了一种基于机器学习的空间衰老时钟模型。该模型通过空间平滑处理（SpatialSmooth）方法，保留了空间信息并最大化单细胞衰老时钟的性能。模型在14种细胞类型中表现出色，能够准确预测细胞的年龄。

3. 细胞邻近效应的分析

研究人员利用空间衰老时钟，量化了特定细胞类型对邻近细胞年龄的影响。他们发现，T细胞具有显著的促衰老邻近效应，而神经干细胞（NSCs）则具有显著的促再生邻近效应。通过深度图神经网络（GNN）模型，研究人员进一步验证了这些细胞邻近效应的存在。

4. 潜在介导机制的研究

研究人员通过基因表达分析，发现T细胞通过干扰素信号通路介导其促衰老效应，而NSCs则通过分泌外泌体和生长因子介导其促再生效应。这些发现为理解细胞邻近效应的分子机制提供了新的见解。

主要结果

1. 空间转录组图谱：研究人员构建了一个涵盖小鼠整个生命周期的大脑空间转录组图谱，揭示了不同细胞类型和脑区在衰老过程中的显著变化。
2. 空间衰老时钟：开发的空间衰老时钟模型能够准确预测细胞的年龄，并在多种外部数据集中表现出良好的泛化能力。
3. 细胞邻近效应：T细胞对邻近细胞具有显著的促衰老效应，而NSCs则具有显著的促再生效应。这些效应在不同脑区和细胞类型中均得到验证。
4. 潜在介导机制：T细胞通过干扰素信号通路介导其促衰老效应，而NSCs则通过分泌外泌体和生长因子介导其促再生效应。

结论

这项研究通过构建高分辨率的空间转录组图谱和空间衰老时钟，揭示了脑衰老过程中细胞类型和脑区的特异性变化。研究还发现了T细胞和NSCs对邻近细胞的显著影响，并探讨了这些效应的潜在分子机制。这些发现为开发针对衰老和疾病的干预措施提供了新的思路。

研究亮点

1. 高分辨率空间转录组图谱：研究首次构建了涵盖小鼠整个生命周期的大脑空间转录组图谱，提供了前所未有的空间和单细胞分辨率。
2. 空间衰老时钟：开发的空间衰老时钟模型能够准确预测细胞的年龄，并在多种外部数据集中表现出良好的泛化能力。
3. 细胞邻近效应：研究发现T细胞和NSCs对邻近细胞具有显著的促衰老和促再生效应，为理解细胞间相互作用提供了新的视角。
4. 潜在介导机制：研究揭示了T细胞和NSCs通过不同分子通路介导其邻近效应，为开发针对衰老和疾病的干预措施提供了新的靶点。

研究意义

这项研究不仅提供了脑衰老的高分辨率空间转录组图谱，还开发了空间衰老时钟模型，为研究细胞间相互作用和衰老机制提供了强大的工具。研究发现的T细胞和NSCs的邻近效应及其潜在介导机制，为开发针对衰老和疾病的干预措施提供了新的思路。此外，研究开发的机器学习框架可以应用于其他组织和物种，进一步推动衰老和疾病研究的发展。