代谢成像区分卵巢癌亚型及其对治疗的早期和可变反应
代谢成像区分卵巢癌亚型并检测其早期治疗反应
学术背景
卵巢癌是女性癌症相关死亡的主要原因之一，其中高级别浆液性卵巢癌（High-Grade Serous Ovarian Cancer, HGSOC）是最常见的致命亚型。近年来，代谢亚型在多种癌症中被发现，包括HGSOC。这些代谢亚型具有不同的治疗脆弱性和预后。HGSOC中存在两种代谢亚型：高氧化磷酸化（High OXPHOS）亚型和低氧化磷酸化（Low OXPHOS）亚型。高OXPHOS亚型表现出电子传递链（Electron Transport Chain, ETC）组件的基因表达增加、氧消耗增加以及对化疗的敏感性增加，而低OXPHOS亚型则表现出糖酵解代谢增强且对药物更具抗性。
尽管基因拷贝数特征已被用于分类HGSOC，并可以预测化疗后的复发和总体生存率，但通过活检评估这些特征在临床上存在挑战，尤其是当存在多个肿瘤病灶时。代谢成像技术可能提供一种非侵入性的方法来区分这些亚型，并评估肿瘤对治疗的反应。
论文来源
该研究由来自Cancer Research UK Cambridge Institute和University of Cambridge的Ming Li Chia、Flaviu Bulat、Adam Gaunt等研究人员共同完成，并于2024年发表在Oncogene期刊上。研究的主要目的是通过代谢成像技术区分HGSOC的代谢亚型，并检测其对治疗的早期反应。
研究流程与结果
1. 肿瘤模型的建立
研究使用了从HGSOC患者腹水中提取的患者来源类器官（Patient-Derived Organoids, PDOs），并将其皮下植入免疫缺陷小鼠中形成异种移植瘤。这些肿瘤模型能够重现HGSOC患者的基因拷贝数特征，并模拟患者对卡铂（Carboplatin）的临床反应。
通过基因集变异分析（Gene Set Variation Analysis, GSVA），研究人员发现PDO 1和5属于低OXPHOS代谢亚型，而PDO 2和11属于高OXPHOS代谢亚型。低OXPHOS亚型的肿瘤表现出更高的乳酸脱氢酶（LDH）活性和单羧酸转运蛋白4（MCT4）表达，而高OXPHOS亚型的肿瘤则表现出更高的ETC基因表达。
2. 代谢成像
研究使用了两种代谢成像技术：13C磁共振波谱成像（13C MRS）和正电子发射断层扫描（PET）。通过13C MRS测量超极化[1-13C]丙酮酸的代谢，研究人员发现低OXPHOS亚型的肿瘤表现出更高的乳酸标记，而高OXPHOS亚型的肿瘤则表现出较低的乳酸标记。然而，PET测量的2-脱氧-2-[氟-18]氟-D-葡萄糖（[18F]FDG）摄取在两种亚型之间没有显著差异。
3. 治疗反应的早期检测
研究人员进一步评估了这些肿瘤模型对卡铂治疗的早期反应。结果显示，高OXPHOS亚型的肿瘤对卡铂治疗敏感，表现为乳酸标记和[18F]FDG摄取的显著下降，而低OXPHOS亚型的肿瘤则对卡铂治疗不敏感，代谢成像未显示显著变化。这些变化在肿瘤体积发生变化之前即可被检测到，表明代谢成像技术可以用于早期评估治疗反应。
4. 代谢反应的机制
研究还探讨了卡铂治疗引起代谢变化的机制。卡铂治疗导致DNA双链断裂，激活了聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1（PARP1），从而耗尽了NAD(H)池，进而减少了超极化[1-13C]丙酮酸与内源性乳酸之间的标记交换。在高OXPHOS亚型的肿瘤中，NAD+和NADH的浓度显著下降，LDH活性也显著降低，而在低OXPHOS亚型的肿瘤中未观察到这些变化。
结论与意义
该研究通过代谢成像技术成功区分了HGSOC的两种代谢亚型，并检测了它们对卡铂治疗的早期反应。高OXPHOS亚型的肿瘤对卡铂治疗敏感，而低OXPHOS亚型的肿瘤则表现出耐药性。13C MRS成像技术在临床上有潜力用于区分HGSOC患者的低OXPHOS和高OXPHOS肿瘤，并检测它们对治疗的不同反应。
研究的亮点
- 代谢亚型的区分：研究首次通过代谢成像技术成功区分了HGSOC的两种代谢亚型，为个性化治疗提供了新的工具。
- 早期治疗反应的检测：代谢成像技术能够在肿瘤体积发生变化之前检测到治疗反应，为临床治疗提供了早期评估手段。
- 机制研究：研究揭示了卡铂治疗引起代谢变化的分子机制，为理解肿瘤耐药性提供了新的见解。
研究的应用价值
该研究为HGSOC的个性化治疗提供了新的思路。通过代谢成像技术，临床医生可以在治疗早期评估肿瘤的反应，从而及时调整治疗方案。此外，研究还为开发针对不同代谢亚型的靶向治疗提供了理论基础。
其他有价值的信息
研究还发现，低OXPHOS亚型的肿瘤中c-Myc基因的扩增和高表达可能是其代谢特征的主要原因，而高OXPHOS亚型的肿瘤则表现出EGFR信号通路的激活。这些发现为未来的靶向治疗研究提供了新的方向。
该研究通过创新的代谢成像技术，为HGSOC的个性化治疗和早期治疗反应评估提供了重要的科学依据。