胰高血糖素样肽-1受体激动剂对糖尿病周围神经病变轴突功能的影响

神经病学 内分泌科 医学
糖尿病周围神经病变 胰高血糖素样肽-1受体激动剂 轴突兴奋性 神经传导研究 Na+/K+-ATP酶泵功能

GLP-1受体激动剂对糖尿病周围神经病变轴突功能的影响

学术背景

糖尿病周围神经病变（Diabetic Peripheral Neuropathy, DPN）是全球范围内2型糖尿病患者中最常见的并发症之一，影响了约50%的糖尿病患者。DPN的主要症状包括神经性疼痛、麻木，严重时可能导致肌肉无力和萎缩。尽管目前DPN的治疗主要集中在缓解症状上，但尚未有有效的治疗方法能够逆转或阻止神经损伤的进展。近年来，胰高血糖素样肽-1（Glucagon-Like Peptide-1, GLP-1）受体激动剂（GLP-1RA）因其在糖尿病治疗中的多重作用（如促进胰岛素分泌、减少胰高血糖素释放、降低体重等）而备受关注。此外，研究还发现GLP-1受体在周围神经系统中表达，提示GLP-1RA可能对DPN具有潜在的治疗作用。

本研究旨在探讨GLP-1RA对DPN患者轴突功能的影响，特别是通过神经电生理学技术（如轴突兴奋性测试）和数学模型分析，揭示GLP-1RA改善DPN的潜在机制。

论文来源

本论文由Roshan Dhanapalaratnam、Tushar Issar、Ann M. Poynten、Kerry-Lee Milner、Natalie C. G. Kwai和Arun V. Krishnan共同撰写。作者来自澳大利亚新南威尔士大学（UNSW Sydney）、威尔士亲王医院（Prince of Wales Hospital）以及伍伦贡大学（University of Wollongong）。该研究于2024年11月25日首次发表在《Journal of Neurophysiology》上，DOI为10.1152/jn.00228.2024。

研究流程

研究对象与设计

本研究招募了14名2型糖尿病患者，这些患者在临床治疗中被处方了GLP-1RA（如semaglutide或dulaglutide）。此外，研究还纳入了10名曾接受exenatide治疗的患者的数据，以增强数据分析的统计效力。所有参与者在基线时和接受GLP-1RA治疗3个月后接受了临床评估、神经传导研究和轴突兴奋性测试。

实验方法

  1. 临床评估：使用总神经病变评分（Total Neuropathy Score, TNS）评估患者的神经病变严重程度。TNS包括感觉和运动症状、针刺感觉、振动觉、肌力检查、深部腱反射以及神经传导测试（如腓肠神经感觉神经动作电位和胫神经运动神经动作电位）。

  2. 神经传导研究：通过刺激腓肠神经和胫神经，记录感觉神经动作电位（SNAP）和复合肌肉动作电位（CMAP）的振幅，评估神经传导功能。

  3. 轴突兴奋性测试：使用QTrac软件和TROND协议对患者的上肢正中神经进行轴突兴奋性测试。测试包括强度-持续时间关系、阈值电紧张（threshold electrotonus）和恢复周期（recovery cycle）等参数，以评估轴突膜的电压门控离子通道和Na⁺/K⁺-ATPase泵的功能。

  4. 数学模型分析：使用Bostock模型对轴突兴奋性数据进行分析，模拟轴突膜的Na⁺和K⁺通道通透性、Na⁺/K⁺-ATPase电流等参数的变化，以解释GLP-1RA治疗对轴突功能的改善机制。

数据分析

所有数据使用SPSS 26.0进行统计分析，采用配对样本t检验比较治疗前后的变化，并使用ANOVA和Dunnett事后分析比较疾病组与对照组的结果。此外，通过多元回归分析评估HbA1c和BMI变化对轴突兴奋性结果的影响。

主要结果

  1. 临床评分改善：GLP-1RA治疗3个月后，患者的TNS显著降低（基线TNS 3.7±4.5，治疗后TNS 2.3±3.4，p=0.005），表明神经病变症状有所改善。

  2. 神经传导功能改善：腓肠神经SNAP振幅在治疗后显著增加（基线11.9±8.5 μV，治疗后14.2±9.2 μV，p=0.013），而胫神经CMAP振幅未见显著变化（p=0.511）。

  3. 轴突兴奋性变化：GLP-1RA治疗后，轴突兴奋性参数显示Na⁺/K⁺-ATPase泵功能和Na⁺通透性改善。具体表现为去极化阈值电紧张（depolarizing threshold electrotonus）在10-20 ms时显著增加（基线67.22±4.63%，治疗后69.13±6.07%，p=0.019），以及S2适应（S2 accommodation）和亚兴奋性（subexcitability）的增加。

  4. 数学模型支持：数学模型分析表明，GLP-1RA治疗后，轴突膜的Na⁺通透性减少程度减轻，且Na⁺/K⁺-ATPase电流增加，进一步支持了GLP-1RA通过改善Na⁺/K⁺-ATPase泵功能来逆转轴突功能障碍的机制。

结论与意义

本研究表明，GLP-1RA治疗能够显著改善DPN患者的临床评分、神经传导功能和轴突兴奋性。通过数学模型分析，研究揭示了GLP-1RA通过增强Na⁺/K⁺-ATPase泵功能和改善Na⁺通透性来逆转轴突功能障碍的机制。这一发现为GLP-1RA作为DPN的潜在治疗提供了重要的科学依据，并提示GLP-1RA可能具有逆转神经损伤的潜力。

研究亮点

  1. 重要发现：GLP-1RA治疗能够显著改善DPN患者的轴突功能，这是首次通过轴突兴奋性测试和数学模型揭示GLP-1RA对DPN的治疗机制。

  2. 创新方法：研究采用了先进的轴突兴奋性测试和Bostock数学模型，能够深入分析轴突膜的离子通道和泵功能变化，为理解DPN的病理机制提供了新的视角。

  3. 临床意义：GLP-1RA不仅能够改善糖尿病患者的血糖控制和体重，还可能通过改善轴突功能为DPN患者带来额外的临床益处。

其他有价值的信息

研究还发现，GLP-1RA治疗对轴突功能的改善与HbA1c和BMI的变化无关，提示GLP-1RA对DPN的治疗作用可能独立于其代谢效应。这一发现为进一步研究GLP-1RA的神经保护作用提供了新的方向。

通过这项研究，GLP-1RA在糖尿病周围神经病变治疗中的潜力得到了进一步证实，未来可能需要更多长期研究来评估其持续效果和临床应用价值。