TRIM21介导的ERK1/2泛素化和磷酸化促进垂体腺瘤细胞增殖和耐药性

神经病学 内分泌科 肿瘤学 神经外科 医学
TRIM21 ERK1/2 垂体腺瘤 细胞增殖 耐药性 泛素化 磷酸化

学术背景介绍

垂体腺瘤（Pituitary Adenomas, PAs）是常见的颅内肿瘤，其发病机制复杂，且常伴随激素分泌异常。虽然目前已有多种治疗方法，如多巴胺激动剂（Dopamine Agonists, DAs）等，但部分患者对药物治疗表现出耐药性，导致治疗效果不佳。因此，寻找新的治疗靶点和策略成为当前研究的重点。

TRIM家族蛋白在细胞增殖和肿瘤耐药性中扮演着重要角色，然而其在垂体腺瘤中的作用尚未被充分认识。特别是TRIM21，作为一种E3泛素连接酶，已知在多种肿瘤中通过泛素化调控底物蛋白的功能，但其在垂体腺瘤中的具体机制仍不明确。因此，本研究旨在探讨TRIM21在垂体腺瘤细胞增殖和耐药性中的作用，并揭示其通过调控ERK1/2信号通路的分子机制。

论文来源

本论文由Yanting Liu、Fang Liu、Chuanbao Li等作者共同完成，研究团队来自上海交通大学医学院附属瑞金医院神经外科垂体肿瘤中心。论文于2025年3月发表在《Neuro-Oncology》期刊上，题为“TRIM21-mediated ubiquitination and phosphorylation of ERK1/2 promotes cell proliferation and drug resistance in pituitary adenomas”。

研究流程与结果

1. CRISPR筛选确定TRIM21在垂体腺瘤中的作用

研究首先通过CRISPR-Cas9筛选技术，构建了一个靶向TRIM家族基因的sgRNA文库，并感染了GH3和MMQ垂体腺瘤细胞系。通过体外和体内实验，研究团队发现TRIM21的缺失显著抑制了细胞增殖，并增加了对多巴胺激动剂卡麦角林（Cabergoline, Cab）的敏感性。进一步实验表明，TRIM21的过表达增强了细胞增殖和耐药性，而TRIM21的敲除则抑制了细胞增殖并增强了药物敏感性。

2. TRIM21通过激活ERK1/2信号通路促进细胞增殖和耐药性

为了探讨TRIM21调控细胞增殖和耐药性的机制，研究团队进行了转录组分析，发现TRIM21的缺失显著降低了MAPK、RAS和PI3K-AKT信号通路的活性。进一步的免疫印迹分析显示，TRIM21的过表达显著增强了ERK1/2的磷酸化水平，而TRIM21的敲除则抑制了ERK1/2的磷酸化。此外，在裸鼠移植瘤模型中，TRIM21的过表达增加了ERK1/2的磷酸化水平，而TRIM21的敲除则降低了ERK1/2的磷酸化水平。

3. TRIM21通过PRY-SPRY结构域与ERK1/2相互作用

为了阐明TRIM21调控ERK1/2信号通路的分子机制，研究团队进行了免疫共沉淀（Co-IP）和质谱分析，发现TRIM21通过其PRY-SPRY结构域与ERK1/2相互作用。进一步的实验表明，TRIM21通过K27连接的多泛素化促进ERK1/2的泛素化，从而增强ERK1/2与MEK1/2的相互作用，进而促进ERK1/2的磷酸化。

4. TRIM21在多巴胺耐药性垂体腺瘤中的表达上调

研究团队还发现，TRIM21在多巴胺耐药性垂体腺瘤中表达上调，且与ERK1/2的磷酸化水平呈正相关。通过药物筛选，研究团队发现Fimepinostat和Quisinostat能够降低TRIM21的蛋白水平，抑制肿瘤进展，并增加药物敏感性。

研究结论

本研究揭示了TRIM21通过K27连接的多泛素化促进ERK1/2的磷酸化，进而促进垂体腺瘤细胞增殖和耐药性的分子机制。此外，研究还发现TRIM21在多巴胺耐药性垂体腺瘤中表达上调，且抑制TRIM21能够增强药物敏感性。因此，TRIM21可能成为垂体腺瘤治疗的新靶点，抑制TRIM21可能成为一种潜在的治疗策略。

研究亮点

  1. TRIM21作为新的治疗靶点：本研究首次揭示了TRIM21在垂体腺瘤细胞增殖和耐药性中的关键作用，为开发新的治疗策略提供了理论依据。
  2. K27连接的多泛素化机制：研究发现TRIM21通过K27连接的多泛素化调控ERK1/2的磷酸化，这一发现为理解ERK1/2信号通路的调控机制提供了新的视角。
  3. 药物筛选发现新化合物：通过药物筛选，研究团队发现Fimepinostat和Quisinostat能够有效降低TRIM21的蛋白水平，并抑制肿瘤进展，这为临床试验提供了潜在的候选药物。

研究意义

本研究不仅加深了我们对TRIM21在垂体腺瘤中作用的理解，还为开发新的治疗策略提供了重要的实验依据。TRIM21作为E3泛素连接酶，其调控ERK1/2信号通路的机制可能在其他肿瘤中也具有普遍意义。此外，研究发现的Fimepinostat和Quisinostat为临床治疗垂体腺瘤提供了新的药物选择。

其他有价值的信息

本研究还发现，TRIM21在不同类型的肿瘤中广泛表达，且高水平的TRIM21与患者的不良预后相关。这表明TRIM21可能在其他肿瘤中也具有重要的调控作用，未来的研究可以进一步探讨TRIM21在其他肿瘤中的功能和机制。

本研究为垂体腺瘤的治疗提供了新的思路和潜在的药物靶点，具有重要的科学和临床应用价值。