ATP敏感性钾通道通过改变糖酵解通量来调节皮质活动和睡眠
KATP通道通过调节糖酵解通量影响大脑皮质活动和睡眠
学术背景
葡萄糖不仅是大脑的主要能量来源，还是神经递质合成的生物合成底物。糖酵解通量的变化可以影响神经递质的合成，从而改变大脑皮质的电活动、觉醒和睡眠状态。KATP通道（ATP敏感钾通道）是一类代谢传感器，能够感知细胞内的ATP水平，进而调控糖酵解通量、觉醒和睡眠/觉醒转换。然而，KATP通道如何通过调节代谢来维持和转换睡眠/觉醒状态的具体机制尚不明确。本研究旨在探索KATP通道通过调节糖酵解通量如何影响大脑皮质活动和睡眠/觉醒状态，并揭示其背后的分子机制。
论文来源
本研究由Nicholas J. Constantino、Caitlin M. Carroll、Holden C. Williams等研究者共同完成，研究团队来自University of Kentucky、Washington University School of Medicine等多所知名机构。论文于2025年2月18日发表在《PNAS》（Proceedings of the National Academy of Sciences）上，题为“ATP-sensitive potassium channels alter glycolytic flux to modulate cortical activity and sleep”。
研究流程与结果
1. KATP通道在神经元中的表达定位
研究者首先通过分析公开的单细胞RNA测序数据（brainrnaseq.org和portal.brain-map.org），确定了KATP通道的主要表达位置。结果显示，KATP通道的亚基Kir6.2（由KCNJ11基因编码）和SUR1（由ABCC8基因编码）主要表达在兴奋性和抑制性神经元上，尤其是在谷氨酸能神经元和GABA能神经元中，而极少表达在非神经元细胞（如胶质细胞和血管细胞）中。这一发现表明，KATP通道的缺失主要影响神经元代谢和兴奋性。
2. KATP通道缺失对糖酵解和神经递质合成的影响
研究者通过口服U-13C-葡萄糖，并利用稳定同位素解析代谢组学（SIRM）技术，分析了KATP通道缺失小鼠（Kir6.2−/−）和野生型小鼠（WT）大脑中的葡萄糖代谢。结果显示，Kir6.2−/−小鼠的糖酵解通量增加，而神经递质合成减少。具体表现为，Kir6.2−/−小鼠大脑中的丙酮酸和乳酸水平显著升高，而谷氨酰胺、GABA等神经递质前体的合成减少。这表明，KATP通道缺失导致葡萄糖优先用于糖酵解，而非神经递质的生物合成。
3. KATP通道缺失对线粒体呼吸的影响
为了排除线粒体功能缺陷对糖酵解通量增加的潜在影响，研究者分离了Kir6.2−/−小鼠和WT小鼠的突触和非突触线粒体，并测量了其氧消耗率（OCR）。结果显示，两组小鼠的线粒体呼吸功能无显著差异，表明糖酵解通量的增加并非由线粒体功能缺陷引起，而是KATP通道缺失的直接结果。
4. KATP通道缺失对脑电活动和行为的影响
通过脑电图（EEG）记录，研究者发现Kir6.2−/−小鼠在所有睡眠/觉醒状态下的绝对脑电功率显著降低，尤其是在与觉醒相关的θ波（4-8 Hz）和α波（8-13 Hz）频段。此外，Kir6.2−/−小鼠在麻醉诱导和苏醒时间上表现出延迟，提示其觉醒/睡眠转换能力受损。行为学实验进一步表明，Kir6.2−/−小鼠的焦虑样行为减少，但其记忆功能有所下降。
5. KATP通道缺失对睡眠/觉醒状态的影响
通过EEG/肌电图（EMG）记录，研究者发现Kir6.2−/−小鼠在光照期开始时（ZT0-3）的觉醒时间显著增加，表明其从觉醒到睡眠的转换延迟。此外，Kir6.2−/−小鼠在睡眠期间的相对脑电功率从低频（如θ波）向高频（如γ波）偏移，提示其睡眠质量下降。
6. KATP通道缺失对脑间液乳酸动态的影响
研究者通过同时记录EEG/EMG和脑间液（ISF）乳酸水平，发现Kir6.2−/−小鼠在睡眠/觉醒转换期间ISF乳酸的变化速度显著减慢。具体表现为，Kir6.2−/−小鼠在从睡眠到觉醒的转换中ISF乳酸上升较慢，而在从觉醒到睡眠的转换中ISF乳酸下降较慢。这表明，KATP通道在调控ISF乳酸动态中起关键作用，进而影响睡眠/觉醒转换。
7. KATP通道的昼夜节律表达
通过RNA测序和节律性分析，研究者发现KCNJ11和ABCC8基因的表达具有昼夜节律性，其表达量在光照期达到峰值，在黑暗期降低。这一发现表明，KATP通道的表达受昼夜节律调控，这可能解释了Kir6.2−/−小鼠在特定时间段内睡眠/觉醒状态变化更为显著的原因。
结论与意义
本研究揭示了KATP通道通过调控糖酵解通量，影响大脑皮质活动、觉醒和睡眠/觉醒状态的机制。具体而言，KATP通道缺失导致葡萄糖优先用于糖酵解，而非神经递质合成，进而降低大脑皮质的电活动，并延迟睡眠/觉醒转换。此外，KATP通道的表达受昼夜节律调控，进一步影响睡眠/觉醒状态的维持和转换。这一研究不仅深化了我们对代谢与神经活动之间关系的理解，还为与KATP通道相关的疾病（如2型糖尿病、DEND综合征）提供了新的研究视角。
研究亮点
- KATP通道的代谢调节作用：首次揭示了KATP通道通过调控糖酵解通量影响神经递质合成和大脑皮质活动。
- 睡眠/觉醒转换的分子机制：阐明了KATP通道在调控ISF乳酸动态和睡眠/觉醒转换中的关键作用。
- 昼夜节律与代谢的相互作用：发现KATP通道的表达受昼夜节律调控，为理解睡眠/觉醒状态的昼夜变化提供了新的思路。
本研究为代谢与神经活动之间的复杂关系提供了新的见解，并为相关疾病的治疗提供了潜在靶点。