生物启发的协同氢解反应在晚期氘代和氚代中的应用

有机化学 化学 药物化学 催化
氢解 氘代 氚代 生物启发 均相催化

学术背景

氢解反应（hydrogenolysis）是一种通过分子氢的加入来断裂化学键的基础化学反应，广泛应用于生物质、石油等原料的升级转化为高价值化学品和燃料。此外，氢解反应在制药和精细化工行业中也是合成复杂分子结构的关键工具。然而，传统的氢解反应通常依赖于高温高压条件下的多相催化，其选择性有限。近年来，均相催化作为一种有潜力的替代方法，在较温和的条件下提供了更高的选择性。尽管如此，针对碳-卤键（C-X键）的均相氢解反应，尤其是氚代（tritiation）和氘代（deuteration）反应，仍然是一个未解决的挑战。氚代反应在药物研发中尤为重要，因为它可以提供关于药物及其代谢物药代动力学的关键信息。然而，现有的氚代方法主要局限于芳香族系统或与杂原子相邻的位置，而对于更为丰富且易得的烷基氯化物的氚代反应，其发展极为有限。

因此，本研究旨在开发一种基于生物启发的协同催化策略，通过碳-卤键的活化与氢化反应的协同作用，实现未活化有机卤化物的选择性氢解反应。这一方法不仅能够高效地进行氘代和氚代反应，还能在药物分子中实现精确的位点选择性。

论文来源

本论文由Beibei Zhang, Zhenyang Zhang, Yang Wang和Da Zhao共同撰写，他们分别来自中国科学院大学化学科学学院和滨州理工学院。论文于2025年4月发表在Nature Synthesis期刊上，题为《Late-stage deuteration and tritiation through bioinspired cooperative hydrogenolysis》。

研究流程

1. 研究设计与催化剂开发

研究团队首先从生物系统中获得灵感，特别是氢化酶（hydrogenases）和还原脱卤酶（reductive dehalogenases）的协同作用。氢化酶负责将分子氢分解为质子和电子，而电子随后被转移到还原脱卤酶，促进有机卤化物中卤素原子的去除。基于这一机制，研究团队设计了一种均相催化系统，结合了维生素B12（cobalamin）催化和氢分裂催化。

2. 催化剂的优化与光诱导反应

研究团队发现，维生素B12催化剂在光诱导下可以通过配体到金属的电荷转移（ligand-to-metal charge transfer, LMCT）过程生成高活性的Co(I)物种。这一物种能够与烷基卤化物发生SN2反应，生成Co(III)-烷基配合物，随后通过光解释放出烷基自由基。与此同时，氢分裂催化剂（如Wilkinson催化剂）与氚气发生氧化加成，形成金属二氚化物，作为氚的来源。由于金属-氢键比C-H键弱，两种催化循环能够快速收敛，通过氚原子转移（tritium atom transfer, TAT）生成氚代产物。

3. 反应验证与底物拓展

研究团队通过一系列实验验证了这一催化系统的有效性。首先，他们使用紫外-可见光谱研究了光诱导LMCT过程，证实了Co(I)物种的生成。随后，他们通过氘代反应验证了该系统的催化性能，成功地将氘代甲烷的产率提高到99%。此外，研究团队还拓展了底物范围，验证了该系统对多种烷基卤化物的适用性，包括一级、二级和三级卤化物，以及含有酰胺、芳香杂环、硼酸酯、硫醚等官能团的底物。

4. 氚代反应的实现

在氘代反应成功的基础上，研究团队进一步将该系统应用于氚代反应。他们在微摩尔规模下，使用亚大气压的氚气，成功实现了多种药物分子的氚代反应，并获得了高同位素纯度的产物。与传统的多相催化相比，这一方法显著减少了同位素混杂，提高了氚代产物的摩尔活性。

主要结果

  1. Co(I)物种的生成与催化循环：通过光诱导LMCT过程，研究团队成功生成了高活性的Co(I)物种，并验证了其在碳-卤键活化中的关键作用。
  2. 氘代反应的高效性：研究团队实现了多种烷基卤化物的高效氘代反应，氘代产物的产率和同位素纯度均达到了较高水平。
  3. 氚代反应的实现：在微摩尔规模下，研究团队成功实现了多种药物分子的氚代反应，获得了高同位素纯度的产物。
  4. 底物拓展与功能团兼容性：该系统对多种烷基卤化物表现出良好的兼容性，包括含有酰胺、芳香杂环、硼酸酯、硫醚等官能团的底物。

结论与意义

本研究通过生物启发的协同催化策略，成功开发了一种均相氢解反应平台，能够高效地进行氘代和氚代反应。这一方法不仅解决了碳-卤键均相氢解反应的长期挑战，还为药物分子的同位素标记提供了新的途径。此外，本研究还引入了一种新的催化剂活化模式，丰富了维生素B12催化的工具箱，为有机卤化物转化为高价值产品提供了新的思路。

研究亮点

  1. 生物启发的协同催化策略：通过模拟生物系统中的氢化酶和还原脱卤酶的协同作用，研究团队成功开发了一种高效的均相氢解反应平台。
  2. 高效氘代与氚代反应：该系统能够在温和条件下高效地进行氘代和氚代反应，获得了高同位素纯度的产物。
  3. 广泛的底物兼容性：该系统对多种烷基卤化物表现出良好的兼容性，包括含有复杂官能团的底物。
  4. 新的催化剂活化模式：通过光诱导LMCT过程生成Co(I)物种，研究团队引入了一种新的催化剂活化模式，为维生素B12催化的进一步发展提供了新的思路。

其他有价值的信息

研究团队还通过详细的机理研究和实验验证，进一步阐明了催化反应的动力学和热力学过程，为该系统的优化和应用提供了理论基础。此外，研究团队还探讨了该系统在药物研发中的潜在应用，特别是在同位素标记和药代动力学研究中的价值。

本研究不仅为碳-卤键的均相氢解反应提供了新的解决方案，还为药物分子的同位素标记和催化化学的发展做出了重要贡献。