镍介导的需氧C(sp2)–亲核试剂偶联反应用于芳基电子的后期多样化
在药物化学领域，分子结构的多样化是发现新药的关键步骤。然而，现有的催化方法在处理复杂的药物分子时往往面临挑战，因为这些分子通常比简单的底物更具复杂性。特别是，碳-杂原子（C–X）键的形成是药物分子后期功能化的重要手段，但传统的催化方法在反应范围和底物适用性上存在局限。因此，开发一种通用的、能够广泛适用于复杂药物分子的C–X键形成策略具有重要意义。
近年来，镍催化反应因其成本低廉和独特的氧化还原活性而受到关注。与钯相比，镍能够通过单电子氧化还原事件生成高价镍中间体（如Ni(III)），从而实现C–X键的形成。然而，现有的镍催化反应通常局限于活化的芳基或杂芳基卤化物，且亲核试剂的种类有限。为了解决这些问题，本研究提出了一种基于镍介导的氧化加成复合物的新策略，通过简单的空气氧化条件实现广泛的C–X键形成。
论文来源
本论文由Dipankar Das、Long P. Dinh、Ryan E. Smith、Dipannita Kalyani和Christo S. Sevov共同撰写，作者分别来自The Ohio State University和Merck & Co. Inc.。论文于2025年4月发表在《Nature Synthesis》期刊上，DOI为10.1038/s44160-024-00721-3。
研究流程与结果
1. 镍复合物的合成与氧化偶联反应
研究首先通过电化学还原条件合成了镍基氧化加成复合物（OACs）。这些复合物由廉价的镍前体与芳基或杂芳基卤化物通过氧化加成反应生成。实验表明，这些复合物在电化学条件下与亲核试剂的氧化偶联反应效果有限，仅在硫醇类亲核试剂中获得了高产率的硫醚产物（2d）。其他亲核试剂（如水、戊醇和苯胺）则主要生成联芳基或脱金属副产物。
2. 氧化偶联反应机制的探索
通过循环伏安法（CV）研究，作者提出了两种可能的反应机制：亲核试剂优先路径（nucleophile-first pathway）和氧化优先路径（oxidation-first pathway）。研究发现，具有三齿配体的镍复合物（如1）更倾向于通过氧化优先路径进行反应，即先氧化生成不稳定的Ni(III)中间体，再与亲核试剂配位并发生还原消除。这一机制解释了为什么只有高反应性的亲核试剂（如硫醇）能够有效参与反应。
3. 空气氧化条件下的C–X键形成
为了克服电化学氧化的局限性，作者开发了一种简单的空气氧化方法。研究发现，将镍复合物暴露在空气中可以生成高价（过氧）Ni(III)中间体，该中间体能够与多种亲核试剂（如氮、氧、硫、碳、磷和卤化物）发生取代反应，从而形成C–X键。通过电子顺磁共振（EPR）光谱，作者证实了该中间体的存在，并进一步研究了其与不同亲核试剂的反应性。
4. 反应条件的优化与底物扩展
在优化反应条件后，作者将该方法应用于一系列具有药物复杂性的底物，包括芳基氯化物、杂芳基卤化物和小肽。通过两步一锅法，作者成功实现了羟基化、硫醚化、胺化等多种C–X键形成反应，并展示了该方法在药物分子后期多样化中的广泛应用潜力。
5. 高通量实验验证
为了进一步验证该方法的普适性，作者进行了高通量实验（HTE），在5 µmol规模上测试了多种药物样芳基卤化物与亲核试剂的反应。实验结果表明，该方法在氰化、硫醚化和磷化等反应中表现出较高的成功率，进一步证明了其在药物化学中的实用价值。
研究结论与意义
本研究开发了一种基于镍介导的氧化加成复合物的通用策略，通过简单的空气氧化条件实现了广泛的C–X键形成。该方法不仅适用于传统的芳基卤化物，还能够处理具有药物复杂性的底物，为药物分子的后期多样化提供了新的工具。此外，该研究还揭示了镍复合物在氧化偶联反应中的独特机制，为未来的催化剂设计提供了重要参考。
研究亮点
- 广泛的应用范围：该方法适用于多种亲核试剂和复杂底物，突破了传统镍催化反应的局限性。
- 简单的反应条件：通过空气氧化实现C–X键形成，避免了复杂的电化学或光化学条件。
- 机制研究深入：通过CV和EPR等技术，揭示了镍复合物在氧化偶联反应中的详细机制。
- 高通量验证：通过HTE实验，证明了该方法在药物化学中的实用性和普适性。
其他有价值的信息
本研究还展示了该方法在肽修饰中的应用，特别是通过C–S键形成快速构建大环肽，为大环肽药物的开发提供了新的思路。此外，作者还提供了详细的实验步骤和数据分析，为其他研究者复现和扩展该方法提供了便利。