阿尔茨海默病中的神经成像和分子标记：数据驱动的meta分析

研究背景

阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD）是一种慢性神经退行性疾病，主要特征是渐进性的记忆丧失和认知障碍，成为目前最常见的痴呆类型。神经元丧失作为AD的主要标志之一，与灰质萎缩密切相关。基于结构磁共振成像（Structural Magnetic Resonance Imaging, sMRI）对脑部形态的研究，是筛查与体内诊断AD的重要手段之一。灰质体积（Gray Matter Volume, GMV）和皮层厚度（Cortical Thickness, CT）是基于sMRI图像的最常用测量指标，从不同角度反映病理变化。然而，由于单一研究中样本量较小，一直以来对AD标准萎缩图谱尚未达成一致。

研究动机与问题

研究的主要动机是评估AD局部脑萎缩的易感性及其生物学机制。先前的研究采用的是基于文献的meta分析，这些研究存在发表偏倚、分析步骤的异质性以及统计标准不一致等问题。而数据驱动的meta分析通过对不同地点的原始数据进行分析，可以更稳健地检测出病例与对照组的差异。作者期望通过数据驱动的meta分析获取更具系统性、可靠的脑部变化结果。

文章来源

本文由Xiaopeng Kang、Dawei Wang、Jiaji Lin等多位学者共同撰写，研究涉及的机构包括中国科学院自动化研究所、中国人民解放军总医院、北京邮电大学等。研究成果发表于2024年《Neuroscience Bulletin》（DOI: 10.1007/s12264-024-01218-x），并获得相关多个国家基金和研究项目支持。

研究流程

数据收集与预处理

该研究的数据来源于三个多中心数据集：自有的多中心AD影像数据集（MCAD）、阿尔茨海默病神经影像计划数据集（ADNI）和欧洲痴呆症研究项目（EDSD）。所有参与者接受了一系列神经心理测试并符合特定纳入标准。初期共收集了3,168个受试者的基线图像数据，其中选取噪声明显的图像，最终保留3,118个数据进行分析。

数据预处理利用计算解剖工具箱12（CAT12）进行标准步骤的图像分割，生成灰质影像。使用Brainnetome Atlas计算246个ROI的GMV和210个ROI的CT。对低质量图像（图像分辨率、噪音、偏差等）进行排除，保留高质量数据进行进一步研究。

萎缩模式的统计分析

研究采用数据驱动的meta分析，通过多个数据集（共23个站点）的脑部结构进行比较，检测AD病例与正常控制（NC）、Mild Cognitive Impairment（MCI）与NC、AD与MCI之间的差异。应用Cohen’s d度量每个站点的效应大小，利用随机模型和逆方差法估算每个站点的权重，最终计算出每个ROI的汇总效应大小，并进行z值计算和相应的假设检验。

研究还通过Pearson相关系数测量灰质特征与认知评分之间的关联，进一步检查萎缩模式与认知下降的相关性，并进行多种验证分析以确保结果的可靠性，包括：站点间效果大小的一致性分析，使用其他大脑地图计算ROI特征，以及引入根据空间自相关生成的5,000个替代图作为零模型进行比对验证。

与生物学路径的关联分析

基于Allen Human Brain Atlas（AHBA）的基因转录数据和局部脑萎缩模式，研究应用PLS模型分析基因表达与脑结构改变的关联。核查结果显示最显著的基因路径与谷氨酸信号通路和细胞应激反应相关。评估基因集富集分析（Gene Set Enrichment Analysis, GSEA）的结果后，发现了一系列相关的生物学路径，这些结果显著地补充了对AD生物机制的理解。

结果验证与可靠性分析

通过多个验证实验，包括站点相关性分析、基于不同数据的分析、采用不同计算模型和亚群体进行 Bootstrap 验证，研究结果显示一贯的高一致性。进一步使用基于空间自相关的方法生成的替代图，确认了与主要分析结果在基因富集通路上的一致性。

主要研究结果

普遍萎缩模式

结果显示，与正常对照相比，AD和MCI在大多数脑区都表现出萎缩，其中以海马、杏仁核以及颞叶最为显著。AD患者的萎缩程度比MCI患者更严重。海马和后扣带回是与认知最相关的地区，其萎缩程度与认知下降高度相关。

生物机制的关联

研究发现，谷氨酸信号路径、细胞应激反应以及突触结构和功能与脑萎缩密切相关。通过基于PET影像的Aβ和葡萄糖代谢的区域分析，证实了AD脑萎缩模式与β淀粉样蛋白（Aβ）和代谢活动下降呈显著相关。该结果表明，Aβ积累很可能参与了与灰质萎缩相关的生物过程。此外，发现5-羟色胺（5-HT）受体的表达模式与萎缩模式改变显著相关，这表明5-HT受体可能在AD脑萎缩进展中起到保护作用。

意义与价值

本文的重要意义在于通过大样本数据驱动的meta分析首次系统性检验了AD患者全脑的萎缩模式，丰富了对AD病理表现的认识。同时，研究还通过多模态影像等方法找到了几个重要的生物学机制，从谷氨酸信号、细胞应激反应到突触功能等多个方面为理解AD的发病机制提供了重要依据。对于早期检测和治疗策略的开发提供了新的视角和方向。

本文成果对于进一步的临床研究具有重要的指导意义，并为更全面的AD病理与机制研究奠定了坚实的基础。