ROR1通过稳定GRB2促进胶质母细胞瘤生长并增强胶质瘤干细胞中c-fos的表达

神经病学 肿瘤学 医学
胶质母细胞瘤 胶质瘤干细胞 ROR1 GRB2 c-fos 肿瘤生长 信号通路

学术背景

胶质母细胞瘤（Glioblastoma, GBM）是最常见且最具侵袭性的原发性脑肿瘤，其治疗难度大，预后极差。尽管近年来手术、放化疗等手段有所进步，但GBM患者的5年生存率仍低于4%。GBM的复发和治疗抵抗性主要归因于胶质瘤干细胞（Glioma Stem Cells, GSCs）的存在。GSCs具有自我更新、持续增殖和多向分化能力，被认为是GBM复发和治疗抵抗的关键因素。因此，针对GSCs的治疗策略成为GBM研究的重要方向。

ROR1（Receptor Tyrosine Kinase-Like Orphan Receptor 1）是一种受体酪氨酸激酶样孤儿受体，其在多种肿瘤中高表达，但在正常组织中表达水平极低。研究表明，ROR1在肿瘤干细胞（Cancer Stem Cells, CSCs）的维持和肿瘤进展中发挥重要作用。然而，ROR1在GBM中的表达特征及其在GSCs中的具体机制尚不明确。本研究旨在揭示ROR1在GSCs中的作用机制，并探索其作为GBM治疗靶点的潜力。

论文来源

本论文由来自Tongji Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology的研究团队完成，主要作者包括Hongtao Zhu、Lidong Cheng等。论文于2025年发表在Neuro-Oncology期刊上，题为“ROR1 facilitates glioblastoma growth via stabilizing GRB2 to promote c-fos expression in glioma stem cells”。

研究流程与结果

1. ROR1在GBM和GSCs中的表达特征

研究首先通过生物信息学分析、患者标本和患者来源的GSCs评估了ROR1在GBM和GSCs中的表达特征。结果显示，ROR1在GBM中显著上调，且在GSCs中优先表达。进一步的免疫组化（IHC）和免疫荧光（IF）染色证实，ROR1的表达与GSCs标志物（如CD133、CD15等）呈正相关。

2. ROR1对GSCs增殖和自我更新的影响

通过慢病毒介导的基因敲低和过表达实验，研究评估了ROR1对GSCs增殖和自我更新的影响。结果显示，ROR1敲低显著抑制了GSCs的增殖和自我更新能力，而ROR1过表达则促进了这些过程。此外，ROR1敲低还增加了凋亡标志物（如cleaved PARP和cleaved caspase3）的表达，减少了干细胞标志物（如SOX2）的表达。

3. ROR1对GRB2/ERK/c-Fos信号通路的调控

通过RNA测序（RNA-seq）和免疫印迹分析，研究揭示了ROR1通过稳定GRB2来激活ERK/c-Fos信号通路的机制。ROR1通过与GRB2直接结合，减少其溶酶体降解，从而促进下游ERK/c-Fos信号通路的激活。c-Fos的过表达可以部分逆转ROR1敲低对GSCs增殖和自我更新的抑制作用。

4. ROR1-GRB2-c-Fos轴在GBM患者中的临床意义

通过多变量Cox回归分析和基因集富集分析（GSEA），研究验证了ROR1-GRB2-c-Fos轴在GBM患者中的激活及其与GSCs标志物的相关性。结果显示，ROR1、GRB2和c-Fos的表达水平与GBM患者的预后不良显著相关。

结论与意义

本研究揭示了ROR1在GSCs中的关键作用及其通过GRB2/ERK/c-Fos信号通路促进GBM进展的机制。ROR1通过与GRB2结合，减少其溶酶体降解，从而激活下游ERK/c-Fos信号通路，促进GSCs的增殖和自我更新。c-Fos的过表达可以逆转ROR1敲低对GSCs的抑制作用，进一步验证了该信号轴的重要性。

科学价值与应用价值

本研究的科学价值在于首次揭示了ROR1-GRB2-c-Fos轴在GSCs中的调控机制，为GBM的治疗提供了新的理论依据。ROR1作为GBM的潜在治疗靶点，具有较高的特异性，因为其在正常组织中表达水平极低。此外，c-Fos作为该信号通路的关键转录因子，也为GBM的治疗提供了新的思路。

研究亮点

  1. 重要发现：ROR1通过稳定GRB2激活ERK/c-Fos信号通路，促进GSCs的增殖和自我更新。
  2. 问题解决：揭示了ROR1在GBM中的具体作用机制，为GBM的治疗提供了新的靶点。
  3. 方法创新：结合了生物信息学分析、RNA-seq、免疫印迹和免疫荧光等多种技术手段，全面解析了ROR1的调控机制。
  4. 目标特殊性：专注于GSCs的调控机制，为GBM的复发和治疗抵抗提供了新的见解。

其他有价值的信息

本研究还发现，ROR1的表达与GBM患者的预后不良显著相关，进一步验证了其作为GBM治疗靶点的潜力。此外，研究还通过多变量Cox回归分析建立了一个基于干细胞标志物的预后模型，为GBM患者的预后预测提供了新的工具。

通过本研究，我们不仅深入理解了ROR1在GBM中的具体作用机制，还为GBM的治疗提供了新的靶点和策略。未来的研究可以进一步探索ROR1靶向治疗在GBM中的应用，并验证其在临床试验中的效果。