磷酸肌酸促进通过稳定BRD2以促进胶质母细胞瘤生长的表观遗传重编程

由陈丽舒（Lishu Chen）、齐庆辉（Qinghui Qi）、姜晓庆（Xiaoqing Jiang）等多位科学家合作完成的研究成果在开创性的癌症发现（Cancer Discovery）杂志上发表，报道了磷酸肌酸（Phosphocreatine，PCr）如何通过稳定含溴结构域蛋白2（BRD2）来促进胶质母细胞瘤（Glioblastoma，GBM）的生长，这一发现为胶质母细胞瘤治疗提供了新的视角。

胶质母细胞瘤是最常见也是最致命的恶性脑肿瘤，其生存率非常低。尽管肿瘤的代谢重塑被认为是癌症的标志之一，但胶质母细胞瘤的特定代谢特征目前还未完全明了。研究者们发现，在GBM中存在一类具有自我更新能力的特殊细胞亚群，称为GBM干细胞（GSCs），它们对肿瘤的发展和对GBM治疗的抗性起着关键作用。最近的研究显示，GSCs产生大量的PCr，并借此改造其染色质景观，从而规避干扰素的抑制作用。

PCr是一种重要的天然代谢物，它在能量代谢中扮演关键角色，主要存在于高能量代谢的细胞中，如神经元和肌肉细胞。肌酸激酶是负责ATP向肌酸（Cr）的磷酸化转移的重要酶，从而产生PCr。相较于ATP，PCr分子更小，携带的负电荷更少，因此非常适合维持和补充本地ATP水平，充当能量缓冲的角色。除了这一已知的能量调控作用，越来越多的证据表明PCr还有其他功能。例如，PCr能与磷脂互作，保护细胞膜不被破坏，而在神经系统中，PCr也对抗缺氧、缺血、氧化应激和凋亡等有神经保护作用。另外，研究也表明不同类型的癌症利用PCr进行能量缓冲，支持其生存和促进转移。

在这项研究中，团队揭示了GBM干细胞通过重组表观遗传景观来促进PCr的产生，这也是由于锌指e-box结合同源框1（ZEB1）介导下的脑型肌酸激酶转录的上调。PCr通过竞争E3泛素连接酶SPOP的BRD2结合，抑制BRD2的多泛素化，从而促进GBM干细胞中染色体分离和细胞增殖。值得注意的是，药物干扰剂环肌酸通过领先到BRD2降解的方式，抑制了它在细胞中靶蛋白的转录，从而抑制了染色体分离和细胞增殖。显著的是，环肌酸处理显著地阻碍了小鼠GBM模型中的肿瘤生长，并且使肿瘤对BRD2抑制剂更加敏感，而不会产生可检测到的副作用。这些发现强调了高产量PCr是GBM可靶向的代谢特征，未来可以作为GBM治疗的有希望的靶点。

这份对GBM治疗具有潜在贡献的关键研究，揭开了PCr在GBM进程中作为重要代谢产物的面纱，提供了一个新的代谢靶标，为胶质母细胞瘤的治疗提出了新的研究方向。通过进一步的研究和临床试验，这些发现有望转化为具体的治疗策略，以便为GBM患者提供新的治疗选择。