年轻血浆中的小型细胞外囊泡通过改善线粒体能量代谢逆转与年龄相关的功能衰退
年轻血浆中的小型细胞外囊泡通过改善线粒体能量代谢逆转与年龄相关的功能衰退
背景介绍
近年来，异种共生（heterochronic parabiosis）的研究揭示了年轻血液对老年组织的显著再生效果。然而，具体的再生机制仍未完全阐明。本文展示了来自年轻小鼠血浆的小型细胞外囊泡（small extracellular vesicles, sEVs）能够在分子、线粒体、细胞及生理水平上对抗已有的衰老。年轻sEVs通过静脉注射到老年小鼠体内，延长其寿命，减轻衰老表型，并改善多种组织中的年龄相关功能衰退。定量蛋白质组学分析显示，年轻sEVs处理后，老年组织的蛋白质组发生了显著变化，这些变化与代谢过程密切相关。机制研究表明，年轻sEVs主要通过其miRNA货物在体内和体外刺激PGC-1α的表达，从而改善线粒体功能并减轻线粒体缺陷。总的来说，这项研究证明了年轻sEVs至少部分地通过刺激PGC-1α的表达和增强线粒体能量代谢的方式逆转退变变化和年龄相关功能衰退。
来源介绍
这篇论文由Xiaorui Chen、Yang Luo、Qing Zhu、Jingzi Zhang等学者共同撰写，所属单位包括南京鼓楼医院生殖医学中心和男科学系、南京大学生命科学学院、南京医科大学第一附属医院等。文章发表在2024年6月的《Nature Aging》期刊上。
研究流程详细介绍
实验流程与对象
本文的实验流程可以分为以下几步： 1. sEVs的提取和纯化：研究人员首先从年轻（2个月）和老年（20个月）小鼠的血浆中提取和纯化sEVs。使用纳米颗粒追踪分析（NTA）和透射电子显微镜（TEM）认证了sEVs的存在和特征。 2. sEVs对老年小鼠寿命和虚弱指数的影响：将提纯的年轻sEVs通过静脉注射给老年小鼠，每周一次直至死亡，并通过Kaplan-Meier生存曲线分析其对老年小鼠寿命的影响。结果显示，年轻sEVs延长了老年小鼠的中位生存期12.42%。 3. 长期和短期sEVs处理的全身生理效应：通过一系列行为实验和生理检测评估了sEVs的长期和短期效应，包括认知功能、精子质量、代谢健康、心脏性能、骨密度和脑区体积等。 4. sEVs对老年小鼠线粒体功能的影响：详细测量了sEVs处理后线粒体ATP生成速率、呼吸复合物活性、mtDNA拷贝数及线粒体的质量和形态变化。 5. sEVs中的miRNA货物作用机制研究：通过小RNA深度测序和文献综述，筛选出了不同年龄群体之间血浆sEVs中显著变化的miRNA，通过功能验证实验证实这些miRNA在PGC-1α表达调控中的作用。
主要研究结果
- 寿命延长和虚弱指数改善：注射年轻sEVs的老年小鼠寿命显著延长，同时虚弱指数评分降低，外观更健康。
- 全身多器官功能改善：包括精子质量和生育力、代谢健康、心脏功能、骨骼密度和脑区体积等方面都有显著改善。
- 线粒体功能增强：年轻sEVs显著提高了ATP生成速率和呼吸复合物活性，增加了mtDNA拷贝数，并改善了线粒体的质量和形态。
- miRNA货物的关键作用：不同年龄血浆sEVs中miRNA显著不同，其中miR-144-3p、miR-149-5p和miR-455-3p在年轻sEVs中含量较高，这些miRNA被证实能够通过增强PGC-1α表达来改善线粒体能量代谢。
结论价值
这项研究的结论是，年轻sEVs通过携带特定miRNA，激活PGC-1α表达，从而逆转老年小鼠的衰老表型，延长寿命并改善多器官功能。这一发现揭示了sEVs作为非细胞自主机制在调节衰老过程中的重要作用，未来可能为抗衰老及相关疾病的治疗提供新的策略。
研究亮点
- sEVs的提取和纯化技术：研究团队成功从年轻和老年小鼠中提取、纯化并鉴定sEVs，奠定了实验基础。
- 详细而广泛的生理功能评估：通过多种实验手段全面评估了sEVs处理对老年小鼠多个系统的长期和短期影响，验证了其显著的抗衰老效果。
- miRNA货物的发现及其作用机制：深入解析了年轻sEVs中miRNA货物的关键作用，并通过实验验证其通过调控PGC-1α在抗衰老中的功能。
其他重要信息
此外，本文还表明了sEVs在年轻血浆再生效应中的重要地位，提供了一种新的非细胞方式理解和应对衰老问题，未来有望在抗衰老治疗和相关疾病预防中发挥重要作用。
本文系统全面地展示了年轻血浆中sEVs在延缓衰老和促进再生中的潜力，开辟了新的研究方向，为理解抗衰老机制和开发治疗手段提供了重要参考。