外源性β-羟基丁酸对2型糖尿病患者及胰岛素抵抗啮齿动物的BDNF信号、认知和淀粉样前体蛋白处理的影响

2025-02-23 Sun
外源性β-羟基丁酸对2型糖尿病患者及胰岛素抵抗啮齿动物的BDNF信号、认知和淀粉样前体蛋白处理的影响学术背景2型糖尿病（T2D）患者在中老年时期患神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）的风险显著增加。研究表明，外源性酮体补充剂，尤其是含有β-羟基丁酸（β-OHB）的酮体，可能通过支持脑代谢和促进脑源性神经营养因子（BDNF）的表达来保护大脑。BDNF是一种对神经可塑性、神经元存活和认知功能至关重要的蛋白质。此外，BDNF还被认为可以调节淀粉样前体蛋白（APP）的加工，进而影响阿尔茨海默病（AD）的病理发展。然而，外源性酮体补充剂对BDNF信号、认知功能以及APP处理的具体影响尚未完全明确。因此，本研究旨在通过平行的人体和啮齿动物试验，探讨急性及短期外源性酮体补充剂对脑健康相关指标的影响。
论文来源本论文由B. J. Baranowski、B. F. Oliveira、K. Falkenhain等作者撰写，作者团队来自Brock University、University of British Columbia等机构。论文发表于American Journal of Physiology-Cell Physiology，于2025年1月13日首次在线发表。
研究流程与主要方法1. 人体试验a) 急性酮体补充试验研究对象：18名30-70岁的2型糖尿病患者，随机分为酮体补充组和安慰剂组。
实验设计：采用双盲、随机交叉设计，参与者在不同实验日分别接受酮体补充剂或安慰剂。
实验步骤：参与者在空腹状态下接受酮体补充剂或安慰剂，随后在0、60、120和180分钟采集血液样本，评估血浆BDNF水平和认知功能。
认知功能测试：采用Flanker任务、Stroop任务和数字符号替换任务（DSST）评估执行功能和信息处理速度。
脑血流评估：通过超声测量颈内动脉、颈总动脉和椎动脉的血流速度和血管直径。
b) 14天酮体补充试验研究对象：15名2型糖尿病患者，随机分为酮体补充组和安慰剂组。
实验设计：参与者在14天内每天三次接受酮体补充剂或安慰剂，期间遵循标准化饮食。
实验步骤：在干预前后分别采集血液样本，评估血清和血浆BDNF水平，并进行认知功能测试。
2. 啮齿动物试验a) 急性酮体补充试验研究对象：40只C57BL/6J雄性小鼠，分为正常饮食组和高脂饮食组，每组再分为酮体补充组和盐水对照组。
实验设计：小鼠接受一次性酮体补充剂或盐水灌胃，4小时后进行新物体识别测试（NORT），随后采集脑组织样本。
实验步骤：测量前额叶皮层和海马体的BDNF含量、BACE1（β-淀粉样前体蛋白裂解酶1）活性和APP处理相关蛋白。
b) 慢性酮体补充试验研究对象：40只C57BL/6J雄性小鼠，分为正常饮食组和高脂饮食组，每组再分为酮体补充组和盐水对照组。
实验设计：小鼠在4周内每天接受酮体补充剂或盐水灌胃，期间每周记录体重和摄食量，最后进行葡萄糖耐量测试和新物体识别测试。
实验步骤：采集前额叶皮层和海马体样本，分析BDNF信号通路和APP处理相关蛋白。
主要结果1. 人体试验BDNF水平：急性及14天酮体补充剂均未显著改变血浆或血清BDNF水平。
认知功能：酮体补充剂对Flanker任务、Stroop任务和DSST的认知表现无显著影响。
脑血流：酮体补充剂对颈内动脉、颈总动脉和椎动脉的血流速度和血管直径无显著影响。
2. 啮齿动物试验BDNF信号：急性和慢性酮体补充剂均未显著改变前额叶皮层和海马体的BDNF含量及其下游信号通路。
认知功能：酮体补充剂对新物体识别测试的表现无显著影响。
APP处理：急性酮体补充剂降低了前额叶皮层的BACE1活性，但在海马体中BACE1活性升高。慢性酮体补充剂在高脂饮食小鼠的前额叶皮层中降低了BACE1活性。
结论与意义本研究首次系统探讨了外源性酮体补充剂对2型糖尿病患者及胰岛素抵抗啮齿动物的BDNF信号、认知功能和APP处理的影响。结果表明，无论是急性还是短期酮体补充剂，均未显著提升BDNF水平或改善认知功能。然而，酮体补充剂对BACE1活性的调节作用提示其可能作为一种潜在的治疗策略，用于预防或延缓阿尔茨海默病的病理进展。未来的研究可能需要更长时间的干预或更高剂量的酮体补充剂，以进一步验证其临床应用的潜力。
研究亮点跨物种研究：本研究通过平行的人体和啮齿动物试验，提供了更为全面的证据。
BDNF信号通路的系统评估：首次在急性和慢性干预中全面评估了BDNF含量及其下游信号通路。
BACE1活性的新发现：首次发现酮体补充剂对BACE1活性的调节作用，为阿尔茨海默病的治疗提供了新的思路。
其他有价值的信息本研究的局限性在于仅评估了特定认知功能域，未来研究可扩展到更多认知功能测试。此外，研究仅针对雄性小鼠，未来可探讨性别差异对酮体补充剂的反应。