Tau蛋白在人的前背侧丘脑中的早期和选择性定位

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Tau蛋白 前背侧丘脑 阿尔茨海默病 VGluT2 神经退行性疾病 配对螺旋丝状体

背景介绍

本文研究的主要目的是调查tau蛋白（tau protein）在阿尔茨海默症（Alzheimer’s disease）早期阶段的分布和扩散方式，并特别关注人类皮质下区域–前背侧（anterodorsal）丘脑（thalamus）核团中的calretinin阳性神经元的脆弱性与tau病理蛋白（ptau）的积累情况。尽管许多研究集中在阿尔茨海默病的皮质区域，但一些皮质下区域如丘脑（thalamus）、蓝斑（locus coeruleus）和背缝核（dorsal raphe nucleus）也显示出对tau病理的选择性脆弱性。研究的最终目的是确定在不同疾病阶段内，tau病理如何在这些区域中传播，以及细胞亚型特异性和突触前膜（presynaptic terminal）在病理传播中的作用。

论文来源

这篇名为“Early and Selective Localization of Tau Filaments to Glutamatergic Subcellular Domains within the Human Anterodorsal Thalamus”的研究论文发表在《Acta Neuropathologica》（2024, Vol. 147: 98-126），主要作者包括Barbara Sárkány、Csaba Dávid、Tibor Hortobágyi、Péter Gombás、Peter Somogyi、László Acsády和Tim J. Viney，论文由University of Oxford及Hungary的多个研究机构合作完成，并于2024年1月12日接收、2024年5月21日修订并于2024年6月1日接受发布。

研究流程

样本和方法

研究样本收集自26例人类大脑样本，这些样本来自不同的脑库，包括Human Brain Research Laboratory（Hungary）、MRC London Neurodegenerative Diseases Brain Bank（King’s College London, UK）、Queen Square Brain Bank for Neurological Disorders（University College London, UK）及Oxford Brain Bank（Oxford, UK）。这些样本经过标准化的Braak分期（Braak staging）进行分类，从没有tau病理的Braak stage 0到阿尔茨海默症的晚期病理阶段Braak stage VI。

研究细节

  1. 组织处理：

    • 使用不同固定方法（如perfusion-fixed、flash-frozen和formalin-fixed paraffin-embedded）处理脑组织。
    • 采用抗TAU蛋白抗体（如AT8、PHF1和CP13）进行免疫组化（immunohistochemistry）实验。
    • 通过光学显微镜和电子显微镜分析n细胞和细胞成分的ptau分布。

  2. 图像分析和定量：

    • 使用QuPath和Python软件对图像进行分析，通过像素分类器（pixel classifier）量化ptau覆盖率和免疫反应细胞的数量。
    • 对不同Braak阶段的突触前和突触后元件含有ptau的比例进行统计。

研究结果

  1. 前背侧丘脑核（anterodorsal thalamic nucleus, ADN）对tau病理的早期敏感性：

    • 在Braak stage 0，就在对照样本中发现ADN区域的calretinin阳性神经元中存在ptau（64.3%）。
    • 在阿尔茨海默病早期阶段（Braak stages III-IV），ADN区域展示中等水平的ptau积累（8.54%覆盖率，共11.65密度），到晚期阶段（Braak stages V-VI），ptau覆盖率达到36.31%， ptau+神经元密度达到118.89细胞/mm²，表明在Alzheimer’s Disease进展期间，ADN区域的tau病理积累是持续和显著的。

  2. tau在舍叶前叶轴突末端的影响：

    • 上述tau分布，不论是突触前端（尤其是vesicular glutamate transporter 2 (VGluT2)阳性的大突触前轴突末端）还是突触后端，主要集中于ADN区域。
    • 电镜数据显示，中、晚期样本中有5-20%的突触前端ptau阳性（主要为VGluT2+轴突末端），突触后端ptau阳性分别为21.6%和51.5%。

  3. tau扩散路径的初步探索：

    • VGluT2阳性轴突末端中ptau累积的情况暗示其可能通过突触间传播，尤其是潜在的跨突触传播路径包括从哺乳丘脑体到ADN，再从ADN到Retrosplenial cortex（RS）。

  4. 细胞类型特异性的选择性脆弱性：

    • 发现calretinin（Cr）阳性神经元在疾病最早期阶段（Braak Stage 0）就显现出了对tau的高敏感性，占ADN区域ptau阳性细胞的大部分（64.3%）。
    • 该发现显示Alzheimer’s Disease进程中皮质下区域tau病理的显著影响，这些细胞亚型特异性的研究为未来阿尔茨海默病早期靶向治疗提供了潜在的新路径。

结论

本文在ADN区域内验证了阿尔茨海默症早期tau病理的亚型特异性和突触特异性，特别是VGluT2阳性的突触前膜轴突末端。该研究证实了tau病理在Alzheimer’s Disease进程期间的渐进性积累和扩散，并提出ADN可能是早期形态tau病理的主要枢纽。这一发现对深度了解Alzheimer’s Disease早期阶段的偏移机制及其全身范围内对其他系统的影响具有重要意义。

评论与展望

该研究对于理解阿尔茨海默症病理在皮质下区域的传播机理作出了重大贡献，并且提出VGluT2阳性突触在疾病传播中的特殊作用。这为将来的治疗策略提供了新的方向，未来可能通过靶向这些早期受影响的神经元亚型进行早期干预，无疑将具有重要的临床应用价值。