痛阈与神经炎症反应中的性别差异：女性性激素在变应性鼻炎模型中的保护作用

研究报告：过敏性鼻炎模型中的性别对疼痛阈值和神经炎症反应的保护作用

背景介绍

过敏性鼻炎（allergic rhinitis, AR）是一种由于过敏原引发的鼻腔黏膜炎症，约影响全球人口的40%。鼻炎不仅带来身体上的不适，还常伴随心理障碍与社会功能的降低（Kremer et al., 2002）。有研究指出，过敏性鼻炎与神经和心理障碍，如抑郁和焦虑症，甚至神经退行性疾病如阿尔茨海默病和癫痫等有密切联系（Oh et al., 2018; Lin et al., 2014）。

前期研究发现过敏性鼻炎能够在雄性小鼠中引发行为改变和海马体的神经炎症，并通过TLR4/NF-κB通路影响神经系统（Ebrahim et al., 2022）。然而，由于雌性小鼠在行为实验中受荷尔蒙周期的复杂影响，研究多集中于雄性个体。本研究旨在探讨这些发现是否在雌性小鼠中也具有普遍性，并进一步研究性激素在调节过敏模型中的潜在作用。

研究来源

该研究由Mohammad Elahi、Zahra Ebrahim Soltani、Arya Afrooghe、Elham Ahmadi和Ahmad Reza Dehpour共同撰写，作者来自伊朗德黑兰医科大学的实验医学研究中心和跨学科应用研究中心。研究发表于《Journal of Neuroimmune Pharmacology》2024年第19卷。

研究流程

在本研究中，致力于揭示过敏性鼻炎对雌性小鼠行为和神经炎症的影响，涉及以下几个关键步骤：

1. 小鼠分组

研究使用了36只雄性BALB/c小鼠和72只雌性BALB/c小鼠，并将雌性小鼠随机分成四组：雌性对照组、雌性过敏性鼻炎组、卵巢切除术对照组和卵巢切除术后过敏性鼻炎组。雄性小鼠分为两组进行对照和过敏性鼻炎模型测试。

2. 过敏性鼻炎模型建立

通过腹腔注射卵清蛋白作为抗原，并在鼻腔滴注卵清蛋白以诱导小鼠的过敏性鼻炎。对照组则在相同时间点注射生理盐水。

3. 卵巢切除术

卵巢切除术用于消除雌激素的影响。在手术前12小时限制食物，并在行动过程后进行行为测试。

4. 行为测试

进行了一系列行为测试，如尾悬抑郁实验（forced swimming test）、热板实验（hot plate test）、von Frey纤维实验等，以评估小鼠的疼痛阈值、焦虑和抑郁行为。

5. 组织取样和分子检测

行为测试后，采集小鼠的海马体和背根神经节组织，进行RT-PCR、Western Blot以及ELISA检测，以评估基因和蛋白水平的变化。

研究主要结果

1. 鼻抓挠行为和IgE水平

鼻抓挠行为和IgE水平则显示所有过敏组（雌性、卵巢切除后雌性、雄性）均显著高于对照组。

2. 无卵巢切除术的雌性小鼠

尽管雌性小鼠在痛觉测试中表现出痛阈下降，但在学习和记忆、抑郁和焦虑行为测试中没有显著差异。这表明雌激素可能对这些行为有一定的保护作用。

3. 卵巢切除术后的小鼠

卵巢切除的小鼠在行为和神经炎症上表现出与雄性小鼠相似的明显改变，包括学习和记忆障碍、焦虑和抑郁样行为以及较低的癫痫发作阈值。这说明性激素消除后，小鼠对过敏引起的神经炎症和行为改变变得更加敏感。

4. 分子机制

在分子水平上，雌性过敏小鼠的TLR4/NF-κB通路和相关的炎症因子（如IL-1β、IL-6和TNF-α）的表达未见显著提高。相反，卵巢切除后的过敏小鼠这些因子显著增加。另外，DNMT1（DNA甲基转移酶1）的表达在雌性过敏小鼠中降低，而在卵巢切除后的小鼠中上升。这些发现表明，DNMT1可能通过调控SOCS1（细胞因子信号抑制物1）参与性激素和炎症反应的调节。

5. 性激素与疼痛的关系

雌性小鼠的疼痛阈显著降低，且DRG（背根神经节）中IL-17和IL-23水平显著增加，暗示性激素通过调控这些因子在痛觉信号和神经炎症中起到重要作用。卵巢切除后IL-17和IL-23的表达水平恢复到正常，对照雄性小鼠没有明显变化。

结论及意义

本研究表明，性激素在调控过敏性鼻炎引起的行为和神经炎症中起着重要的保护性作用。性激素的存在减轻了神经炎症和相关的神经行为障碍，而其消除后小鼠更容易表现出过敏引起的神经行为变化。这些发现揭示了性别二态性在过敏性疾病中的重要性，并在未来的治疗策略制定中需要考虑性别特异性差异，特别是性激素在免疫和神经系统相互作用中的调节作用。

此研究强调了深入理解性激素、神经炎症和行为之间复杂关系的重要性，并可能为治疗过敏性鼻炎及其相关并发症提供新的思路和治疗靶点。