缺血性中风后小胶质细胞极化中RhoA/ROCK/NF-κB通路的作用

2024-08-02 Fri
概述RhoA/ROCK/NF-κB通路在缺血性卒中后小胶质细胞极化中的作用近年来，缺血性卒中已成为全球范围内导致死亡和残疾的主要原因之一。然而，仍然缺乏针对缺血性卒中的有效治疗方法。研究表明，小胶质细胞作为中枢神经系统（CNS）中的驻留巨噬细胞，在各种脑损伤（包括缺血性卒中）中会被激活并极化为促炎或抗炎表型。促炎性小胶质细胞会产生多种免疫调节介质，这些介质与缺血性卒中后的继发性脑损伤密切相关；相反，抗炎性小胶质细胞则有助于卒中后的恢复。因此，调控小胶质细胞的激活和功能对于探索缺血性卒中患者的新型治疗方法至关重要。RhoA/ROCK通路和NF-κB在小胶质细胞激活和极化过程中作为关键调节因子，抑制这些调节因子能够促进小胶质细胞向抗炎表型极化。
作者与来源介绍本文由Weizhuo Lu、Yilin Wang和Jiyue Wen三位来自安徽医科大学的药理学专家共同撰写。论文发表于2024年的《Journal of Neuroimmune Pharmacology》。
研究背景与动机缺血性卒中的主要病理机制包括神经细胞缺氧-葡萄糖剥夺、神经炎症、血脑屏障（BBB）破坏及脑损伤。作为CNS中的常驻免疫细胞，小胶质细胞在卒中过程中表现出突出的炎症反应。研究表明，小胶质细胞的激活和极化在卒中病理过程中具有重要作用，促炎性小胶质细胞的存在会加剧神经炎症和脑损伤，而抗炎性小胶质细胞则有助于减缓炎症、促进神经修复。因此，理解小胶质细胞极化机制对于开发卒中新疗法具有重要意义。
研究内容与工作流程本文综述了RhoA/ROCK/NF-κB信号通路在缺血性卒中后小胶质细胞激活和极化中的作用，以及相关药物调节剂的研究进展。
小胶质细胞极化在缺血性卒中急性期内，小胶质细胞会迅速对缺血应激和神经损伤做出反应，表现出形态学和功能的变化。小胶质细胞被一般分为促炎性（神经毒性）和抗炎性（神经保护性）两种表型。促炎性小胶质细胞通过释放促炎性细胞因子（如IL-1β、IL-6和TNF-α）加剧脑损伤，而抗炎性小胶质细胞则通过释放抗炎性因子（如IL-10和TGF-β）促进神经修复。
RhoA/ROCK通路RhoA是Rho家族小GTP酶的成员，ROCK是其主要下游效应器。RhoA/ROCK通路在细胞收缩、迁移以及神经元增殖和再生中具有重要作用。研究表明，RhoA/ROCK通路的活化与卒中的神经炎症和血脑屏障破坏密切相关。在小胶质细胞中，RhoA/ROCK通路调节其迁移和极化过程。
NF-κB通路NF-κB是一类诱导性转录因子家族，参与炎症介质的释放和基因表达调控。在卒中损伤后，NF-κB被激活并从细胞质转位至细胞核中，促进了促炎性细胞因子的释放。NF-κB通路的两条主要信号通路分别是经典途径和非经典途径。经典途径主要由p50/p65异二聚体介导，与IκB结合抑制其活性，随后在促炎因子的刺激下，通过IκB激酶（IKK）复合物的磷酸化启动NF-κB的活化。非经典途径则主要通过NF-κB诱导激酶（NIK）的活化，促进RelB/p52二聚体的核转位。
RhoA/ROCK与NF-κB通路的关系RhoA/ROCK与NF-κB通路在调节小胶质细胞极化过程中密切相关。RhoA/ROCK通路的活化能够促进NF-κB的激活，增强了促炎性小胶质细胞的极化及炎症反应。通过抑制RhoA/ROCK通路，可以阻断NF-κB的活化，减少促炎性小胶质细胞的极化，从而减轻脑损伤。
药物调节剂研究表明，许多药物可通过调节小胶质细胞极化和神经炎症，实现抗卒中疗效。例如，Fingolimod和Rosiglitazone通过抑制NF-κB通路，调节小胶质细胞向抗炎表型极化。此外，传统中药如Parthenolide和Hesperetin也表现出调节小胶质细胞极化、减轻神经炎症的作用。
结论综上所述，本文系统综述了RhoA/ROCK/NF-κB通路在缺血性卒中后小胶质细胞极化中的重要作用，揭示了RhoA/ROCK与NF-κB在调节小胶质细胞表型中的相互关系。这些发现对于开发针对缺血性卒中的新型治疗靶点具有重要意义。通过调控这些关键信号通路，可以实现对小胶质细胞极化的控制，从而减轻卒中后的神经炎症，促进脑损伤的修复。
意义与展望本文还指出，尽管实验研究中已有多种药物显示出调节小胶质细胞极化的潜力，但临床研究仍然不足。未来需进一步探索这些药物在临床应用中的疗效和安全性，为缺血性卒中的治疗提供新的思路和策略。通过深入研究RhoA/ROCK/NF-κB通路及其调节剂，有望为缺血性卒中患者带来更有效的治疗方法。