临床基因检测中偶然发现的评估与报告框架

研究背景

在当前临床实践中，全基因组测序（clinical genome sequencing, CGS）逐渐成为诊断罕见遗传性疾病的重要手段。然而，基因组测序中常常会遇到意外发现（incidental findings, IFs），即与检测目的无关的意外结果。由于缺乏普遍接受的指南来指导IFs的返回，IFs的报告政策参差不齐，缺乏透明度。因此，研究者们开发了一套新的框架，用于指导在CGS过程中遇到的IFs的评估和返回。该框架重点关注IFs的临床意义和可操作性，并提出了分步方法和中止点，以推荐是否返回IFs。

论文来源

本文由Carolyn M. Brown、Laura M. Amendola、Anjana Chandrasekhar等多位研究者共同完成，他们来自Illumina Laboratory Services (ILS), San Diego，一个获得CAP认可和CLIA认证的临床实验室。论文发表于《European Journal of Human Genetics》，发表时间为2024年，并在线发布于2024年4月2日。

研究流程

框架开发

首先成立了一个由两名临床基因组科学家，两名遗传咨询师，和一个实验室主任组成的内部工作组，这个组的成员在2019年开始每周会面。对合作临床医生进行了一项调查，以评估他们对IFs的看法。基于调查结果和文献回顾以及专业组织的建议，确定了临床意义和可操作性的阈值；并通过将框架原型与之前的工作流程决策进行比较，以确保报告决策的临床合理性。

CGS检测

研究者们对收集的DNA样本进行CGS，使用Illumina测序技术进行下一代测序。数据处理包括读段比对，变异检测、注释和综合变异筛选。测试能检测到单核苷酸变异（SNVs）、小插入和缺失事件、拷贝数变异（CNVs）等。

结果

在2021年1月至2022年6月期间，720名患者进行了CGS。在此期间，37名患者中的38个IFs被返回，涵盖了19个独特的基因。这些IFs涉及的最常见疾病类型包括血液疾病、癌症易感性、心脏疾病和肾脏疾病等。通过实施框架，使得约5.1%的患者返回了可操作的IFs，如果排除葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏，这个比例降至3.1%。

研究结论

实施该框架为临床报告IFs带来了一致性和透明度，解决了基因组领域的一个关键需求，成为标准化评估和报告IFs的一个模型。

研究亮点

该研究的亮点包括：提出的框架增加了报告决策的一致性；框架的基因不可知方法也可能增加跨不同患者群体识别和返回IFs的类型的平等性；并且该框架还与其他团体的IF返回决策保持一致，对于许多在文献中报告过的基因或ACMG随后认为的医学行动基因清单中的基因是可操作的。

研究局限性

本研究的局限性在于，基于响应率低于25%的情况下，提供者报告的对IFs返回的偏好可能并不具代表性。此外，对冲刺基因的相关信息的表述可能受到限制。