结构变异检测及在6224个未解决的罕见病外显子中的临床解释

研究背景

罕见病的诊断与研究一直是遗传学和临床医学的重要挑战。结构变异（SVs），包括大片段缺失、重复、倒位、易位以及更复杂的事件，均可能破坏基因功能，导致罕见疾病。然而，目前的外显子测序（ES）在处理小体内变异如单核苷酸变异（SNVs）和短于50个碱基对的插入-缺失（indels）方面的分析流程，对于SVs则尚不成熟。本研究旨在提高诊断率，尤其是通过检测和解释ES数据中的SV来解决尚未诊断出的罕见病病例。

研究来源

本研究由German Demidov, Steven Laurie等人联合完成，涉及来自不同研究机构的专家学者共同努力。文章发表于2024年在《European Journal of Human Genetics》上，DOI为10.1038/s41431-024-01637-4。

研究方法和结果

本研究包括以下步骤： 1. 根据Solve-RD联盟描述详尽的样本征募。研究样本包括6224名患者和3090名未受影响的亲属，共9351个外显子样本。 2. 采用针对外显子数据开发的Manta SV检测软件进行数据分析，用于SV的检测。 3. 结构变异在群体中的等位基因频率（AF）的估计以及基于AF的过滤去除常见事件和人为错误。 4. 对结果进行质量过滤、功能注释和临床解释，提交给相应的临床人员进行解读。 5. 使用IGV基因组浏览器对可疑变异进行可视化和质量评估。 6. 进行短变异分析和表型数据收集。

主要结果如下： - 在9351个ES数据集中检测、质量过滤并注释SV。 - 自动化过滤原始SV callsets后，留下了1404个SV。 - 由相应的欧洲研究网络专家评估后，32名患者（0.51%）被认为是由23个独特的SV引起。 - 8个SV（0.13%的患者）未被基于读取深度的CNV检测方法报告，这表明SV检测的额外诊断价值。

结论及其意义

虽然整体诊断收益的提高较为有限，但成功诊断对于患有罕见病的家庭至关重要，有可能结束他们多年的诊断之旅。该研究强调了在外显子重分析中加入SV检测的价值，特别是对于那些在常规检测中未能确诊的病例。

研究亮点

• 研究提供了SV 在ES重分析中的临床应用价值。
• 本研究可为未解决病例提供极具价值的诊断信息。
• 研究涉及大规模样本的罕见病患者，为未来的遗传性罕见病患者诊断提供了参考依据。

其他重要内容

研究还提到了需要进一步完善和自动化相关软件工具以减少人工评估工作量，例如利导致疾病的部分自动化表型匹配程序的实现。所有原始和处理后的数据文件都可在EGA（欧洲基因组档案）获取。

本次研究显著地促进了临床诊断中SV检测技术的应用和发展，并为那些长期未被确诊的罕见病患者带来了希望。尽管本研究的部分SV检测方法存在一定的局限性，但其在罕见病诊断中的潜在价值不容忽视。