Pamrevlumab 治疗特发性肺纤维化的 ZEPHYRUS-1 随机临床试验

特发性肺纤维化（Idiopathic Pulmonary Fibrosis，IPF）是一种罕见的间质性肺病，通常发生在60岁以上的成人中，特征为咳嗽、呼吸困难和疲劳。这种疾病导致肺功能逐渐丧失、运动耐力下降和健康相关的生活质量下降。全球IPF的患病率估计为每10000人中0.33到4.51人，每年新确诊的病例为每10000人中0.09到1.30人。未经治疗的情况下，IPF的预后较差，平均生存期约为3到5年。

目前，已批准用于治疗IPF的两种抗纤维化药物是吡非尼酮（Pirfenidone）和尼达尼布（Nintedanib），它们已经成为全球标准治疗手段。这两种药物在降低肺功能下降速度方面显示了有效性，但个体响应差异较大且难以预测，患者症状和健康相关的生活质量并未得到显著改善。此外，这些药物可能导致胃肠道、肝脏和皮肤的不良反应，导致多达40%的患者中止治疗。因此，需要更有效的治疗方案。

Pamrevlumab是一种完全人源化的单克隆抗体，它通过结合并抑制结缔组织生长因子（Connective Tissue Growth Factor，CTGF）的活性来实现其药理效应，在2期试验中显示了良好的耐受性，并显著减缓了肺功能的下降和肺纤维化的程度。

论文作者与来源

本研究由Ganesh Raghu（MD）、Luca Richeldi（MD）、Evans R. Fernández Pérez（MD）、Maria Cristina De Salvo（MD）、Rafael S. Silva（MD）、Jin Woo Song（MD）、Takashi Ogura（MD）、Zuo Jun Xu（MD）、Elizabeth A. Belloli（MD）、Xueping Zhang（PhD）、Lorilyn L. Seid（MD）和Lona Poole（MD）等人共同进行，代表ZEPHYRUS-1研究组。论文于2024年5月19日在线发表在《JAMA》上。

研究目的与方法

本研究旨在评估Pamrevlumab对IPF患者的疗效和安全性。研究设计为3期随机双盲安慰剂对照临床试验，涉及356名年龄在40到85岁之间的IPF患者，这些患者在入组时未接受尼达尼布或吡非尼酮治疗。患者来源于全球9个国家的117个研究站点，招募时间为2019年7月18日至2022年7月29日，最后一次随访时间为2023年8月28日。

研究中，患者按1:1比例随机分配接受Pamrevlumab（181名，每3周静脉注射30 mg/kg）或安慰剂（175名），治疗持续48周。主要研究终点是从基线到第48周的肺活量变化，次要终点包括疾病进展时间和患者报告的症状。探索性终点包括患者报告的症状和不良事件。

研究流程

患者选择与随机分组

研究包含了356名符合条件的患者，这些患者在过去7年内被诊断为IPF，且病情符合高分辨率CT成像要求，并且肺功能参数在规定范围内。排除标准包括存在显著阻塞性肺病史、其他间质性肺病、怀孕、吸烟等。随机分组时，对性别、年龄和肺功能等进行分层。

研究设计与实施

整个研究包括一个为期6周的筛选期、一个为期48周的治疗期和一个持续至最后一次药物剂量后60天的安全性评估期。患者每3周接受一次药物或安慰剂注射，定期进行肺功能监测和症状问卷评估。

数据收集与分析

主要终点为肺活量在48周内的绝对变化，次要终点包括疾病进展时间、急性IPF加重首次出现时间、定量分析的肺纤维化体积变化等。探索性终点包括患者报告的症状变化。安全性分析涵盖不良事件发生率和事件严重程度。

结果

在356名随机分配的患者中，有277名完成了整个试验。两组患者基线条件和人口统计特征均衡。在主要终点上，本研究未发现Pamrevlumab与安慰剂组之间在肺活量绝对变化上的显著差异（Pamrevlumab组平均减少260 ml，安慰剂组平均减少330 ml，p=0.29）。在所有次要和探索性终点上，两组之间均无显著差异。

在安全性方面，Pamrevlumab组和安慰剂组的不良事件发生率相似。Pamrevlumab组有88.4%的患者出现治疗相关不良事件，安慰剂组为86.3%。严重不良事件发生率分别为28.2%和34.3%。两组中各有23名患者在试验期间死亡。

结论

本研究表明，Pamrevlumab在减缓IPF患者肺功能下降方面并未表现出统计学上的显著优越性。尽管其安全性较好，但未能证明其在改善患者症状或生活质量方面具有显著益处，这一结果与早期的2期试验有所差异。

意义与价值

该研究的重要性在于它对Pamrevlumab这一潜在治疗IPF新药的有效性进行了严格的检验，尽管结果未能证明其疗效显著，但是为未来IPF治疗的药物开发提供了宝贵的临床试验数据。这也提醒研究人员在进行大规模临床试验时，需要注意小规模试验和实际临床应用之间的差异。同时，研究强调了多终点评估的重要性，为未来相关研究提供了方法学参考。