ALS逆转表型的遗传关联研究

肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种致命的神经退行性疾病，表现为上、下运动神经元的死亡、进行性无力以及最终的呼吸衰竭。然而，个别ALS患者展现出了不寻常的临床逆转现象，即症状显著且持久地改善。这种现象被称为“ALS逆转”，其生物学基础尚不清楚。为了探索这一罕见表型背后的遗传因素，一组研究人员进行了全基因组关联研究（GWAS），尝试找出与ALS逆转表型相关的遗传关联。

论文背景与研究目的

ALS是一种严重的神经退行性疾病，其病程通常是不可逆转且致命的。但在少数病例中，患者的症状却出现了显著和持久的改善，这与ALS的自然病程不符。这些逆转病例自1960年代起便有所报导，但是遗传因素在其中的角色尚未明确。研究人员推测，可能正如遗传因素在ALS病因中扮演重要角色，遗传因素也可能影响这种疾病逆转的罕见现象。本研究试图通过GWAS，探讨ALS逆转表型的可能遗传关联，从而揭示潜在的ALS抗病机制。

研究来源与作者信息

该研究文章由以下学者撰写：Jesse I. Crayle, Evadnie Rampersaud, Jason R. Myers, Joanne Wuu, J. Paul Taylor, Gang Wu, Michael Benatar, Richard S. Bedlack。研究团队分别来自杜克大学医学院、贝尔斯顿儿童研究医院、迈阿密大学医学院和圣祖德儿童研究医院。文章发表于2024年8月27日的《Neurology》，文章编号为e209696。

研究方法与流程

参与者招募与研究对象

参与者来自此前构建的具有ALS逆转表型的个体数据库。研究对象包括22例之前报导过的ALS逆转病例。这些病例的逆转定义为在体能评分上至少有4分的增加且保持至少6个月，或通过肌肉力量和生活活动能力的显著改善。所有患者在初诊时均符合ALS或进展性肌肉萎缩症（PMA）的诊断标准，多数进行神经电导研究以排除其他神经病变。

全基因组测序与比较

研究利用Illumina NovaSeq测序平台对收集的唾液样本进行全基因组测序（WGS）。通过与两个独立的非逆转ALS患者群体的WGS数据进行比较，寻找可能的遗传关联。初级比较组包括Create Consortium的表型-基因型-生物标记（PGB）研究中的103例非逆转ALS患者；次级验证组则是另一个140例非逆转ALS患者的独立群体。

数据分析

标准的GWAS分析包括限定常见双等位基因变体、排除高缺失率和偏离哈迪-温伯格平衡的变体。研究还进行了表达数量性状基因位点（eQTL）分析，以评估显著单核苷酸变体（SNV）在基因表达中的调控作用。

研究结果

主结果

在初级比较组中，研究发现了六个满足全基因组显著性标准（p ≤ 5 × 10^-8）的SNV，并在次级验证组中得到了验证。这六个SNV集中于四个候选区域，最后确定两个具有多显著SNV共显著性区域。其中一个显著区域位于第四染色体的IGFBP7附近，包含主要SNV rs4242007。

IGFBP7的作用

rs4242007位于IGFBP7基因的内含子区域，与一个接近的启动子区域SNV rs4074555几乎完全联锁。eQTL分析显示，这两个SNV的替代等位基因与大脑皮层中IGFBP7表达的减少显著相关。IGFBP7已被报导为胰岛素生长因子-1（IGF-1）受体的抑制剂，而IGF-1信号通路可能具有神经保护作用。

辅助分析与假设

进一步分析表明，减少IGFBP7的表达可能通过增强IGF-1信号通路，对ALS病情逆转有潜在的好处。尽管此前的临床试验结果尚无定论，但本研究的结果提示，ALS逆转表型可能是由于这些变体引起的IGFBP7表达减少和导致的IGF-1信号增强所引起的。

研究结论与意义

本研究首次发现并验证了一个与ALS逆转表型显著相关的IGFBP7非编码SNV。尽管样本量较小，但研究结果为进一步探索IGF-1信号通路作为ALS潜在治疗机制提供了支持。这一发现不仅提供了新的生物学见解，也可能为开发旨在改善ALS患者预后的治疗策略奠定基础。

临床与应用价值

本研究提示了IGFBP7以及IGF-1信号通路在ALS逆转中的潜在作用，为未来的药物开发提供了新的方向。尽管需要更多研究来证实这些发现，并进一步了解这些变体在不同人群中的作用，但这项研究的结果为ALS的治疗提供了新的希望。

该研究通过GWAS和eQTL分析揭示了IGFBP7基因的调控变异可能在ALS逆转表型的发生中起重要作用，为探索ALS疾病机制和治疗提供了新的思路。