阿尔茨海默病（AD）与唐氏综合征（DS）人群中微出血及其定位与影像和脑脊液（CSF）生物标志物的关联

本研究由Sara E. Zsadanyi和Alejandra O. Morcillo-Nieto领导的团队进行，相关人员包括Mateus R. Aranha, José E. Arriola-Infante, Lídia Vaqué-Alcázar等，其中核心作者Bejanin和Carmona-Iragui并列为通讯作者。本研究发表于《Neurology》杂志2024年第103卷第4期，研究团队主要来自西班牙Barcelona的Hospital de la Santa Creu i Sant Pau等机构。

研究背景

脑出血是抗淀粉样蛋白剂的排除标准和潜在不良反应。因此，必须在唐氏综合征（DS）等基因上易感于阿尔茨海默病（AD）的人群中，表征脑微出血的自然历史。研究旨在评估DS成人在AD光谱中的微出血出现情况，定义其定位及其与临床变量、认知结果和体液及神经成像生物标志物的关联。

研究来源

本文由一群专家学者撰写，包括来自Hospital de la Santa Creu i Sant Pau、Universitat Autònoma de Barcelona、Institut d’investigacions biomèdiques August Pi i Sunyer、Fundació Catalana Síndrome de Down等机构的研究人员。研究发表于《Neurology》杂志2024年卷103第4期。

研究方法

研究设计和参与者

本研究为横断面研究，研究对象为来自Down方向-阿尔茨海默巴塞罗那神经成像计划（DABNI）和Sant Pau Initiative on Neurodegeneration（SPIN）的大于或等于18岁的成人。所有参与者包括DS患者和健常对照组，研究排除了有重大神经或精神疾病的参与者。

参与者需要进行全面的评估，包括： 1. APOE基因型分型 2. 体液和血浆中的β-淀粉样蛋白、tau蛋白和神经丝光的测定 3. 认知结果评估（剑桥认知考试和修改提示回忆测试） 4. 血管风险因素，如高血压、糖尿病和血脂异常的评估。

扫描和图像处理

研究使用了高分辨率的三维T1加权成像和Susceptibility-Weighted Imaging (SWI)进行脑部扫描，并且使用多个算法和软件进行图像预处理和微出血的分割。具体包括： - 使用Computational Anatomy Toolbox (CAT12) - Advanced Normalization Tools (ANTS) - 使用Lesion Segmentation Toolbox (LST)处理白质高信号量（WMH）。

微出血的分割采用手动方法，由训练有素的评估员进行，确保高准确性和一致性。

结果

样本特征

本研究包括276名DS成人和158名健康对照。DS参与者横跨整个AD连续谱：其中有161名无症状，43名为前驱期，57名为痴呆期。对照组较DS参与者年龄大且女性比例较高。

微出血的关联性分析

在DS参与者中，微出血的数量和严重程度显著高于对照组。随着年龄和AD临床阶段的进展，微出血的数量显著增加：20多岁时12%的DS参与者有1个或多个微出血，而60岁以上此比例达到60%。

APOEε4等位基因携带者比非携带者有更高的微出血比例（26% vs 18.3%）。在DS参与者中，尽管不存在显著的性别差异或智力障碍（ID）影响，但血管风险因素（如高血压、糖尿病、血脂异常）与微出血的关联不显著。

微出血的定位

DS参与者的微出血主要集中在小脑（33.66%）、枕叶（14.85%）和颞叶（21.29%）。这种模式在整个AD连续谱中一致。大多数微出血呈现为叶部（lobar）分布，极少见深部出血（3.63%）。

影像和流体生物标志物及认知结果的关联

在DS参与者中，微出血的增加与WMH体积增加和双侧海马体积减少、总灰质体积分量减少有关。此外，微出血的增加还与CSF Aβ₁-₄₂/Aβ₁-₄₀比率的降低及CSF p-tau-181和NFL浓度的升高显著相关，而这些差异主要由2个或更多微出血的个体驱动。

在认知测试中，尽管存在局部显著差异，但总体上微出血对认知性能的影响较小。这表明多发性微出血可能对AD生物标志物有较大的影响，而单一微出血的影响相对有限。

倍遗分析

为评估微出血对AD生物标志物的具体影响，研究进行了敏感性分析，在控制了疾病严重程度的影响后，发现与微出血显著相关的仅有海马体积减少和CSF p-tau-181浓度增加。

结论

本研究表明，DS成人的微出血数量显著高于健康对照，并且随年龄和AD临床阶段增加而增加。APOEε4携带者的微出血比例更高。总的来说，尽管微出血对AD生物标志物有重要影响，但对认知性能的影响有限。微出血主要集中在后部区域和小脑，提示与脑淀粉样血管病（CAA）有关。研究结果对未来的抗淀粉样蛋白治疗试验提供了重要的参考意义。

研究意义

研究结果为理解微出血在DS人群中AD进展中的角色提供了重要见解，特别是在抗淀粉样蛋白治疗相关风险评估方面。此外，本研究指出了DS人群中微出血与AD病理及脑血管病变的潜在相互作用，强调了基因和疾病过程在微出血发展中的复杂性和特异性。

研究所得出的观察为制定治疗策略和评估抗淀粉样蛋白治疗的不良反应提供了科学依据，强调了为DS患者量身定制治疗方案的必要性。