Régulation réversible des fonctions de la rétine et des nerfs périphériques : Étude physiologique de la sérine et de la glycine

Contexte et motivation de l’étude

La télangiectasie maculaire de type 2 (Mactel) est une maladie rétinienne liée au vieillissement, caractérisée par une perte de la vision centrale. La pathologie moléculaire de cette maladie est complexe et est principalement associée au métabolisme de la sérine et de la glycine. De nombreux patients atteints de Mactel présentent des anomalies métaboliques systémiques, se traduisant par une diminution des niveaux de sérine et de glycine dans le sérum sanguin. De plus, les caractéristiques métaboliques de Mactel sont similaires à celles du diabète, les deux pouvant entraîner des lésions rétiniennes bien que leurs manifestations pathologiques diffèrent.

Des recherches récentes ont révélé que les patients atteints de Mactel présentent des variations génétiques liées au métabolisme de la sérine et de la glycine, exacerbant le déficit de sérine sérique. En outre, le désordre du métabolisme de la sérine est également lié à de nombreuses maladies liées à l’âge, telles que les maladies neurodégénératives et cardiovasculaires. Comprendre et rétablir l’homéostasie de la sérine dans l’organisme est donc d’une importance capitale pour améliorer les maladies associées. Cette étude examine comment le flux de la sérine, de la glycine et du métabolisme du carbone dans la rétine, le foie et les reins maintient l’équilibre et la fonction des acides aminés rétiniens, en mettant l’accent sur la possibilité de réverser par une régulation alimentaire les lésions rétiniennes et neuropathiques chez la souris.

Équipe de recherche et information de publication

Cet article a été rédigé par le Dr Esther W. Lim, le Dr Regis J. Fallon, et d’autres chercheurs principalement affiliés à l’Institut de biologie Salk, l’Université de Californie à San Diego, l’Institut médical Lowy, etc. L’article a été publié dans le numéro d’octobre 2024 du journal « Cell Metabolism », en libre accès.

Processus de recherche

Sujet de l’étude et conception expérimentale

Les chercheurs ont mené une étude détaillée sur la production et les sources de sérine et leurs impacts sur la fonction rétinienne en combinant des modèles animaux et des échantillons cliniques. Le processus spécifique comprend les étapes suivantes :

1. Conception des modèles animaux : Les chercheurs ont utilisé un modèle de souris hétérozygote pour le gène Phgdh, simulant l’insuffisance de production de sérine observée chez les patients atteints de Mactel. Les souris ont été divisées en deux groupes : un groupe recevant un régime normal et l’autre un régime carencé en sérine/glycine, afin d’évaluer l’impact du déficit en sérine sur la rétine.

2. Expériences de traçage isotopique : L’étude utilisait la sérine et la glycine marquées par des isotopes stables ([u-13C3] sérine et [u-13C2] glycine) pour examiner les voies métaboliques de la sérine dans la rétine, le foie et les reins. La source de la sérine dans la rétine a été déterminée par spectrométrie de masse pour révéler les dépendances de la rétine via différentes voies métaboliques.

3. Évaluation de la fonction rétinienne : La réponse rétinienne sous divers régimes a été évaluée par électrorétinogramme d’adaptation à la lumière (ERG), pour mesurer l’influence du manque de sérine sur la fonction rétinienne.

4. Vérification de la réversibilité des lésions nerveuses : Pour tester l’effet thérapeutique du supplément de sérine, les souris nourries pendant 12 mois avec un régime carencé en sérine/glycine ont ensuite reçu un régime enrichi en sérine, permettant une nouvelle évaluation de la récupération des fonctions rétinienne et nerveuse.

Méthodes d’analyse des données

L’équipe a utilisé la spectrométrie de masse et des techniques de marquage moléculaire pour analyser précisément les niveaux d’acides aminés et de leurs métabolites dans les tissus et le sérum. En outre, l’expression génique associée dans la rétine a été mesurée par PCR quantitative en temps réel pour préciser le rôle du métabolisme de la sérine. Des colorations immunofluorescentes ont été réalisées pour confirmer les motifs d’expression des molécules clés impliquées dans le transport et la synthèse de la sérine.

Principaux résultats de l’étude

1. Caractéristiques des changements métaboliques systématiques de la sérine et de la glycine

L’étude a révélé des niveaux significativement réduits de sérine et de glycine dans le sérum des patients atteints de Mactel, accompagnés d’une augmentation des niveaux de céramides désoxy (doxsls), reflétant un déséquilibre métabolique de la sérine. Les patients porteurs de variations génétiques du gène Phgdh présentaient un déficit en sérine encore plus marqué, indiquant que l’haploinsuffisance de ce gène aggrave le défaut métabolique.

2. Sources de sérine pour la rétine

Le traçage isotopique stable a montré que la sérine rétinienne provient principalement de la circulation sanguine, et qu’un supplément de sérine dans le régime alimentaire augmente significativement ses niveaux dans la rétine. La glycine rétinienne est principalement fournie par des tissus tels que le foie et les reins, mettant en évidence la forte dépendance de la rétine envers la sérine exogène.

3. Aggravation des défauts rétiniens due à la perte du gène Phgdh

Chez les souris avec alimentation pauvre en sérine/glycine, la fonction rétinienne des souris hétérozygotes pour la perte de Phgdh était significativement réduite, se manifestant par une diminution de l’amplitude de la onde b lors des tests électrophysiologiques. Cette déficience a été atténuée par un régime enrichi en sérine. De faibles niveaux de sérine entraînaient une accumulation anormale de céramides (doxsls) dans la rétine et les nerfs périphériques, confirmant le rôle des perturbations métaboliques de la sérine dans les neuropathies.

4. Effet réversible de la supplémentation en sérine

Dans l’expérience de récupération par l’alimentation, les souris nourries avec un régime enrichi en sérine ont montré une récupération significative de la fonction rétinienne ainsi qu’une amélioration de la fonction sensorielle des nerfs périphériques. Cela indique que les lésions rétiniennes et nerveuses induites par le déficit en sérine peuvent être réversibles et non une dégénérescence nerveuse irréversible. En outre, la supplémentation en sérine réduit efficacement les niveaux de doxsls dans les tissus et le sérum, soutenant davantage le potentiel thérapeutique de la sérine.

Conclusion de l’étude

Cette étude montre que le métabolisme de la sérine joue un rôle crucial dans le maintien de la santé de la rétine et des nerfs périphériques. La rétine dépend principalement des niveaux de sérine dans le sérum, la production locale de sérine n’étant qu’une source complémentaire. En cas de déficit en sérine, l’haploinsuffisance du gène Phgdh aggrave le défaut métabolique et accélère la progression des dégénérescences rétiniennes. Cependant, la supplémentation en sérine peut inverser les dommages fonctionnels rétiniens et nerveux liés aux anomalies métaboliques. Ainsi, pour les maladies liées à la carence en sérine comme Mactel, la supplémentation en sérine pourrait offrir une stratégie thérapeutique efficace.