Étude non invasive de la fonction de la barrière hémato-encéphalique dans un modèle murin de la maladie d’Alzheimer

Contexte académique

La maladie d’Alzheimer (Alzheimer’s Disease, AD) est une maladie neurodégénérative courante caractérisée par l’accumulation de plaques amyloïdes (Aβ) et d’enchevêtrements neurofibrillaires. Ces dernières années, de plus en plus d’études suggèrent que la barrière hémato-encéphalique (Blood-Cerebrospinal Fluid Barrier, BCSFB) joue un rôle crucial dans la pathologie de l’AD. La BCSFB, principalement constituée du plexus choroïde (Choroid Plexus, CP), est responsable de la production et du drainage du liquide céphalo-rachidien (Cerebrospinal Fluid, CSF). Un dysfonctionnement de la BCSFB pourrait entraîner une accumulation de protéines toxiques, accélérant ainsi la progression de l’AD. Cependant, en raison du manque de méthodes non invasives, les changements dynamiques de la BCSFB dans l’AD n’ont pas été suffisamment étudiés.

Pour résoudre ce problème, les chercheurs ont utilisé l’imagerie par résonance magnétique avec marquage de spin artériel (Arterial Spin Labeling MRI, ASL MRI) pour développer une nouvelle méthode de mesure de la fonction de la BCSFB, validée dans un modèle murin de l’AD. Cette étude vise à révéler les changements précoces de la fonction de la BCSFB dans l’AD et à explorer son potentiel en tant que biomarqueur de la pathologie.

Source de l’article

Cet article a été co-écrit par Charith Perera, Renata Cruz et d’autres chercheurs, issus de l’University College London (Royaume-Uni) et du Centre de recherche Champalimaud (Portugal), entre autres institutions. L’article a été publié en 2024 dans la revue Fluids and Barriers of the CNS sous le titre Non-invasive MRI of blood-cerebrospinal fluid-barrier function in a mouse model of Alzheimer’s disease: a potential biomarker of early pathology.

Méthodologie de l’étude

1. Animaux et groupes expérimentaux

L’étude a utilisé un modèle murin transgénique de l’AD (3xTg-AD), qui reproduit les pathologies des plaques amyloïdes et des enchevêtrements neurofibrillaires. Le groupe témoin était composé de souris B6129SF2/J. L’expérience a été menée à quatre moments : 8 semaines (stade préclinique), 14 semaines, 20 semaines et 32 semaines, correspondant à différents stades de développement de l’AD. Chaque groupe comprenait 10 souris 3xTg et 7 à 10 souris témoins.

2. Tests comportementaux

Pour évaluer les fonctions cognitives des souris, les chercheurs ont réalisé un test d’alternance spontanée dans le labyrinthe en Y (Spontaneous Alternation Test). Ce test mesure la mémoire à court terme et la volonté d’exploration en enregistrant les déplacements des souris dans le labyrinthe. Les résultats ont montré que les souris 3xTg présentaient des différences comportementales significatives à 20 et 32 semaines, notamment une réduction du nombre d’explorations.

3. Acquisition des données IRM

Les chercheurs ont utilisé un scanner IRM Bruker Biospec 9.4T équipé d’une bobine de réception cryogénique pour réaliser des scans ASL MRI. L’ASL MRI marque l’eau du sang artériel et mesure le temps d’arrivée dans les tissus, permettant de quantifier la perfusion tissulaire et la fonction de la BCSFB. Les étapes spécifiques étaient les suivantes :

• Scan ASL standard : utilisé pour mesurer le débit sanguin cérébral (Cerebral Blood Flow, CBF) dans le cortex, l’hippocampe et le mésencéphale.
• Scan BCSFB-ASL : utilisant un temps d’écho (TE) ultra-long pour détecter le passage de l’eau marquée à travers la BCSFB dans le CSF, permettant de quantifier le transport d’eau médié par la BCSFB.

4. Analyse des données

Les chercheurs ont ajusté un modèle cinétique de Buxton pour calculer le CBF et le taux de transport d’eau médié par la BCSFB. De plus, ils ont mesuré les valeurs T1 du CSF (T1CSF) et le volume des ventricules latéraux. Les résultats ont montré que le transport d’eau médié par la BCSFB était significativement plus élevé chez les souris 3xTg à tous les temps, tandis que le CBF et les valeurs T1 ne différaient pas significativement entre les groupes.

5. Validation histologique

Pour confirmer la pathologie de l’AD, les chercheurs ont réalisé une coloration immunohistochimique des tissus cérébraux, détectant les dépôts de protéines Aβ et tau. Les résultats ont montré que les souris 3xTg présentaient des plaques Aβ à partir de 14 semaines et des enchevêtrements neurofibrillaires à 20 semaines, tandis que les souris témoins ne montraient aucune pathologie significative.

Résultats principaux

1. Fonction accrue de la BCSFB : Le transport d’eau médié par la BCSFB était significativement plus élevé chez les souris 3xTg à tous les temps, indiquant des changements précoces dans la fonction de la BCSFB.
2. Pas de différence significative dans le CBF : Bien que le CBF des souris 3xTg soit légèrement plus élevé, la différence n’était pas statistiquement significative.
3. Changements comportementaux : Les souris 3xTg ont montré une réduction de l’exploration à 20 et 32 semaines, suggérant un déclin cognitif.
4. Validation histologique : La coloration immunohistochimique a confirmé les dépôts de plaques Aβ et de protéines tau dans le cerveau des souris 3xTg, soutenant la présence de la pathologie de l’AD.

Conclusion

Cette étude montre que la fonction de la BCSFB est altérée dès les stades précoces de l’AD, avant les changements comportementaux et les dépôts étendus d’enchevêtrements neurofibrillaires. En utilisant la technique non invasive de l’ASL MRI, les chercheurs ont réussi à quantifier la fonction de la BCSFB et ont proposé son potentiel en tant que biomarqueur précoce de l’AD. Cette découverte ouvre de nouvelles perspectives pour le diagnostic précoce et le traitement de l’AD.

Points forts de l’étude

1. Détection non invasive : L’étude utilise pour la première fois l’ASL MRI pour mesurer de manière non invasive la fonction de la BCSFB dans un modèle murin de l’AD.
2. Biomarqueur précoce : Les changements de la fonction de la BCSFB précèdent les altérations comportementales, suggérant son utilité pour un diagnostic précoce.
3. Validation multimodale : L’étude combine l’IRM, les tests comportementaux et l’analyse histologique pour valider de manière exhaustive les changements pathologiques de l’AD.

Valeur de l’étude

Cette étude révèle non seulement les changements précoces de la fonction de la BCSFB dans l’AD, mais fournit également une base théorique pour le développement de nouveaux outils de diagnostic. Grâce à la technique non invasive de l’IRM, cette méthode pourrait être appliquée en clinique pour un diagnostic et une intervention précoces de l’AD. De plus, l’étude ouvre de nouvelles voies de recherche pour explorer le rôle de la BCSFB dans la pathologie de l’AD.