Études des relations structure-activité du ME1111 – Un nouvel agent antifongique pour le traitement topique de l’onychomycose

Contexte

L’onychomycose est une maladie répandue dans le monde entier, affectant environ 5,5 % de la population mondiale. Parmi ses différents sous-types, l’onychomycose sous-unguéale distale et latérale (DLSO) est la plus courante. Le traitement de l’onychomycose repose généralement sur des médicaments oraux et topiques. Cependant, les médicaments oraux comme la terbinafine et l’itraconazole présentent des risques de toxicité hépatique et d’interactions médicamenteuses, tandis que les agents topiques comme le ciclopirox et l’amorolfine, bien que plus sûrs, sont moins efficaces. Ainsi, le développement d’un agent antifongique topique à la fois efficace et sûr est devenu une nécessité.

Pour développer de nouveaux agents antifongiques possédant une forte pénétration unguéale et une faible affinité pour la kératine, une équipe de recherche de Meiji Seika Pharma Co., Ltd. a mené une étude systématique. Ils ont d’abord établi une méthode d’évaluation ex vivo efficace, utilisant des tranches de sabot de bœuf et des ongles humains pour cribler une bibliothèque de composés internes. Cela a permis d’identifier un composé à squelette phényl-pyrazole, qui a ensuite été optimisé grâce à des études de relations structure-activité (SAR), aboutissant au développement du ME1111.

Source de l’article

Cette étude a été réalisée par Naomi Takei-Masuda, Maiko Iida, Makoto Ohyama, Kaori Kaneda, Kenji Ueda et Yuji Tabata de Meiji Seika Pharma Co., Ltd. Elle a été publiée en ligne le 14 novembre 2024 dans The Journal of Antibiotics.

Processus et résultats de la recherche

1. Criblage de la bibliothèque de composés et sélection initiale

L’équipe de recherche a d’abord criblé la bibliothèque interne de Meiji Seika Pharma Co., Ltd. (environ 150 000 composés) pour évaluer leur activité inhibitrice sur Trichophyton mentagrophytes, un agent pathogène majeur de l’onychomycose. À une concentration de 5 µg/mL, 14 176 composés (environ 10 % de la bibliothèque) ont montré une inhibition de la croissance de plus de 80 %.

2. Sélection secondaire : Évaluation de la perméabilité du sabot de bœuf et de l’activité antifongique

Pour identifier les composés à forte perméabilité unguéale, l’équipe a développé une méthode d’évaluation ex vivo utilisant des tranches de sabot de bœuf comme substitut des ongles humains. Grâce à cette méthode, 99 composés candidats ont été sélectionnés, montrant une bonne perméabilité et une activité antifongique sur les tranches de sabot.

3. Sélection tertiaire : Évaluation de la perméabilité des ongles humains et de l’activité antifongique

Lors de la sélection tertiaire, l’équipe a évalué les composés candidats sur des ongles humains. Cinq composés ont été retenus, dont le composé 1, qui a montré la plus forte activité antifongique et perméabilité unguéale. L’expérience de Turchub a confirmé la perméabilité et l’activité antifongique du composé 1 sur les ongles humains.

4. Études des relations structure-activité (SAR)

L’équipe a mené des études SAR systématiques sur le composé 1 et ses dérivés, en se concentrant sur l’impact des substituants du squelette phényl-pyrazole sur l’activité antifongique et la perméabilité unguéale. Les résultats ont montré que le groupe hydroxyle (OH) sur le cycle phényle était crucial pour l’activité antifongique, tandis que les substituants sur le cycle pyrazole influençaient significativement l’activité antifongique et la perméabilité. Grâce à ces études SAR, le ME1111 (composé 28) a été identifié comme le meilleur candidat.

5. Étude du mécanisme d’action du ME1111

L’équipe a également étudié le mécanisme d’action du ME1111, révélant qu’il inhibe sélectivement la succinate déshydrogénase de Trichophyton mentagrophytes, tout en ayant un impact minimal sur l’enzyme humaine, assurant ainsi la sécurité du médicament.

Conclusions et implications de la recherche

Cette étude a permis de développer avec succès un nouvel agent antifongique topique, le ME1111, grâce à un criblage systématique et des études SAR approfondies. Le ME1111 présente une forte perméabilité unguéale, une activité antifongique puissante et une faible toxicité pour l’homme, offrant ainsi de bonnes perspectives cliniques. Cette recherche fournit non seulement une nouvelle option thérapeutique pour l’onychomycose, mais aussi des références importantes pour le développement futur d’agents antifongiques.

Points forts de la recherche

1. Méthode de criblage efficace : L’équipe a développé une méthode de criblage ex vivo basée sur des tranches de sabot de bœuf et des ongles humains, permettant d’évaluer efficacement la perméabilité unguéale et l’activité antifongique des composés.
2. Études des relations structure-activité : Grâce à des études SAR systématiques, l’équipe a optimisé la structure des composés, aboutissant à la sélection du ME1111 comme meilleur candidat.
3. Étude du mécanisme d’action : L’équipe a élucidé le mécanisme d’action du ME1111, fournissant un support théorique pour son application clinique.

Autres informations utiles

Cette étude a été soutenue par Meiji Seika Pharma Co., Ltd. L’équipe de recherche remercie particulièrement le Dr Sojiro Shiokawa et le Dr Takeshi Furuuchi pour leurs précieux commentaires lors de la rédaction de l’article, ainsi que le Dr Takashi Murata pour son soutien dans l’analyse instrumentale des composés.

Grâce à cette recherche, Meiji Seika Pharma Co., Ltd. a non seulement développé un nouvel agent antifongique, mais a également fourni des outils et des méthodes importants pour le développement futur de médicaments antifongiques.