Découverte par hybridation de nouveaux dérivés de quinazoline-2-indolinone comme inhibiteurs puissants et sélectifs de PI3Kα

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Développement d’un nouvel inhibiteur sélectif de PI3Kα : Une percée dans le traitement du cancer du poumon grâce à la technologie d’hybridation moléculaire

Contexte académique

Le cancer, en particulier le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC), est la deuxième cause de mortalité dans le monde. Actuellement, la chimiothérapie reste le principal traitement, mais son manque de spécificité entraîne souvent des effets secondaires graves. Par conséquent, le développement de nouveaux agents anticancéreux à la fois efficaces et peu toxiques est une priorité. La phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) joue un rôle clé dans la croissance, la prolifération et la survie cellulaire, en particulier l’isoforme α (PI3Kα), dont l’activation anormale est étroitement liée au développement de plusieurs cancers. Ainsi, l’inhibition sélective de PI3Kα est devenu un domaine de recherche majeur. Cependant, peu d’inhibiteurs de PI3Kα (comme Alpelisib) ont été approuvés pour une utilisation clinique, et ils souffrent souvent d’un manque de sélectivité et d’effets secondaires importants.

La technologie d’hybridation moléculaire (Molecular Hybridization) est une méthode de conception de médicaments qui combine deux ou plusieurs pharmacophores dans une seule molécule. Cette approche permet de simplifier la pharmacocinétique, de réduire les interactions médicamenteuses et d’améliorer l’affinité du médicament pour sa cible. La quinazoline et la 2-indolinone, deux composés hétérocycliques présentant une activité antitumorale significative, ont montré un grand potentiel dans le développement de médicaments anticancéreux. Récemment, la construction de nouveaux inhibiteurs de PI3Kα par hybridation moléculaire est devenue une voie importante pour le développement d’agents anticancéreux efficaces et peu toxiques.

Source de l’étude

Cet article a été coécrit par Changqun Liu, Yuening Cao, Yi Zuo et leur équipe, provenant de l’Université de médecine traditionnelle chinoise de Chengdu (State Key Laboratory of Southwestern Chinese Medicine Resources, School of Pharmacy, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine), de l’hôpital général du commandement du théâtre occidental de l’Armée populaire de libération (The General Hospital of the Western Theater Command PLA) et du premier hôpital affilié de l’Université de Shenzhen (The First Affiliated Hospital of Shenzhen University). L’article a été publié en ligne le 2 mars 2024 dans la revue Journal of Advanced Research.

Processus de recherche

  1. Hybridation moléculaire et synthèse des composés
    L’équipe de recherche a conçu et synthétisé 26 nouveaux composés hybrides (QHIDs) en combinant la quinazoline et la 2-indolinone grâce à la technologie d’hybridation moléculaire. Le processus de synthèse comprend plusieurs étapes, telles que la réduction du groupe nitro, la réaction de condensation et l’alkylation, aboutissant à la production des composés cibles. La structure de tous les composés a été confirmée par résonance magnétique nucléaire (RMN) et spectrométrie de masse (LCMS).

  2. Évaluation de l’activité antitumorale in vitro
    L’activité cytotoxique des 26 QHIDs a été évaluée sur 6 lignées cellulaires cancéreuses surexprimant PI3K (B16, MCF-7, HCT116, H22, PC-3, A549) en utilisant le test MTT, et les valeurs IC50 ont été calculées. Les résultats ont montré que le composé 8 (Compound 8) inhibe de manière significative la prolifération de plusieurs cellules cancéreuses, notamment les cellules A549 (IC50 = 0,64 μM), surpassant nettement l’activité du Gefitinib, un médicament déjà sur le marché (IC50 = 49,94 μM).

  3. Test d’inhibition de l’activité kinase PI3Kα
    L’inhibition de l’activité kinase de PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kγ et PI3Kδ par les QHIDs a été mesurée à l’aide du système ADP-Glo™ Lipid Kinase. Les résultats ont révélé que le composé 8 est le plus puissant inhibiteur de PI3Kα (IC50 = 9,11 nM) et présente une sélectivité significativement plus élevée pour PI3Kα par rapport aux autres isoformes (sélectivité de 10,41, 16,99 et 37,53 fois pour PI3Kβ, PI3Kγ et PI3Kδ, respectivement).

  4. Simulation de docking moléculaire
    Le mode de liaison des composés 3 et 8 avec PI3Kα a été étudié par docking moléculaire. Les résultats indiquent que le composé 8 se lie étroitement à PI3Kα via plusieurs sites d’interaction, en particulier sa structure de 2-indolinone qui forme des liaisons hydrogène avec des résidus clés de PI3Kα (comme Arg852), ce qui pourrait expliquer sa haute sélectivité.

  5. Expériences antitumorales in vivo
    Un modèle de cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) a été établi chez la souris, et les animaux ont reçu soit du PBS, du Gefitinib, soit le composé 8 (15 mg/kg, 30 mg/kg). Les résultats montrent que le composé 8 inhibe de manière significative la croissance tumorale sans effets toxiques apparents.

Résultats principaux

  1. Le composé 8 inhibe efficacement la prolifération de plusieurs cellules cancéreuses : Son IC50 pour les cellules A549 est de 0,64 μM, surpassant nettement le Gefitinib.
  2. Haute sélectivité et forte activité inhibitrice du composé 8 contre PI3Kα : Son IC50 pour PI3Kα est de 9,11 nM, avec une sélectivité accrue par rapport aux autres isoformes de PI3K.
  3. Le composé 8 induit l’apoptose via l’inhibition de la voie PI3K/AKT/mTOR : Il réduit significativement les niveaux de phosphorylation de PI3K, AKT et mTOR, et active la voie d’apoptose mitochondriale.
  4. Effet antitumoral significatif et absence de toxicité in vivo : Chez la souris, le composé 8 inhibe la croissance tumorale sans effets toxiques notables.

Conclusions et implications

Cette étude a permis, grâce à la technologie d’hybridation moléculaire, de construire une série de nouveaux inhibiteurs de PI3Kα présentant une activité antitumorale significative et une haute sélectivité. Parmi eux, le composé 8, un représentant des hybrides de quinazoline-2-indolinone, montre non seulement une forte activité inhibitrice et une haute sélectivité pour PI3Kα, mais aussi une capacité à inhiber la progression du cancer du poumon non à petites cellules. Le composé 8 induit un dysfonctionnement mitochondrial et l’apoptose en inhibant la voie PI3K/AKT/mTOR, démontrant ainsi son effet antitumoral. De plus, son efficacité antitumorale et son absence de toxicité in vivo ouvrent la voie à de futures recherches cliniques.

Points forts de l’étude

  1. Innovation dans l’application de l’hybridation moléculaire : Première combinaison de quinazoline et de 2-indolinone pour construire une série de nouveaux composés hybrides, offrant une nouvelle approche pour le développement d’inhibiteurs de PI3Kα.
  2. Haute sélectivité et forte activité inhibitrice du composé 8 : Sa sélectivité pour PI3Kα dépasse celle des autres isoformes, et son activité inhibitrice surpasse celle du médicament approuvé Alpelisib.
  3. Validation des effets antitumoraux in vitro et in vivo : Le composé 8 démontre une activité antitumorale significative in vitro et une capacité à inhiber la croissance tumorale sans toxicité in vivo.

Cette étude offre une nouvelle voie pour le développement d’inhibiteurs de PI3Kα et fournit une base solide pour les futures recherches cliniques sur le traitement du cancer du poumon non à petites cellules.