GNAO1 (sous-unité alpha G du protéine G) est considéré comme l’une des principales causes de l’encéphalopathie pédiatrique sévère. Cette maladie se manifeste généralement par des crises d’épilepsie, des troubles du mouvement, un retard de développement et des déficiences intellectuelles, et les traitements actuels sont limités dans leur efficacité. Le gène GNAO1 code pour la protéine GαO, qui joue un rôle clé dans la transmission du signal neuronal. Ses mutations entraînent une altération de la transmission du signal, provoquant ainsi diverses maladies neurologiques. Bien que des études aient montré que les sels de zinc peuvent partiellement corriger les dysfonctionnements des protéines mutées de GNAO1, le mécanisme d’action précis et la sécurité de son utilisation clinique n’ont pas encore été pleinement vérifiés.

Cet article vise à confirmer l’efficacité et la sécurité des sels de zinc dans le traitement des encéphalopathies liées au GNAO1 à travers des études précliniques systématiques et une première application chez l’homme. Il explore également les différences de réponse aux sels de zinc selon les types de mutations, fournissant une base scientifique pour des essais cliniques à grande échelle futurs.

Source de l’article

Cet article a été co-écrit par Yonika A. Larasati, Moritz Thiel, Alexey Koval, Denis N. Silachev, Anne Koy et Vladimir L. Katanaev, affiliés respectivement à l’université de Genève en Suisse, l’hôpital universitaire de Cologne en Allemagne, et l’université d’État de Moscou en Russie. Il a été publié le 10 janvier 2025 dans la revue Med sous le titre “Zinc for GNAO1 Encephalopathy: Preclinical Profiling and a Clinical Case”.

Processus de recherche et résultats

1. Classification des variants GNAO1 selon leur réponse aux sels de zinc

L’équipe de recherche a tout d’abord effectué une analyse biochimique de 16 variants GNAO1, mesurant leur capacité de liaison et de hydrolyse du GTP en présence de sels de zinc. Selon les résultats expérimentaux, les variants ont été classés en trois catégories : - Première catégorie : tels que L23P, C215Y et I344del, les sels de zinc n’ont pas d’effet significatif sur leur capacité de liaison et d’hydrolyse du GTP. - Deuxième catégorie : incluant G203R, R209C et E246K, les sels de zinc restaurent significativement leur capacité d’hydrolyse du GTP. - Troisième catégorie : comme K46N, H57P et T182I, les sels de zinc réduisent considérablement l’affinité de ces variants pour le GTP.

Cette classification fournit une base importante pour le traitement stratifié des patients à l’avenir.

2. Étude de la sécurité des sels de zinc dans un modèle murin

Pour évaluer la sécurité des sels de zinc chez les nouveau-nés et les jeunes souris, l’équipe a ajouté différents concentrations (4-8 g/L) de sulfate de zinc (ZnSO4) à l’eau de boisson, administrée aux souris jusqu’à l’âge adulte. Les résultats montrent que le traitement au ZnSO4 n’affecte brièvement que la croissance pondérale entre le 7e et le 17e jour après la naissance, sans problèmes de santé significatifs à l’âge adulte. De plus, le traitement au ZnSO4 a amélioré la coordination motrice et le comportement exploratoire des souris.

3. Première application chez l’homme

L’équipe a traité un enfant de 3,4 ans atteint d’une encéphalopathie GNAO1 avec la mutation G203R à l’aide de sels de zinc. La dose initiale était de 40 mg de zinc par jour (sous forme de gluconate de zinc), puis elle a été augmentée à 50 mg de zinc par jour (sous forme d’acétate de zinc). Après 11 mois de traitement, la fonction motrice de l’enfant s’est nettement améliorée, la fréquence des crises d’épilepsie a diminué, et sa qualité de vie a augmenté, sans effets secondaires notables.

Conclusions de l’étude

Cette étude a systématiquement confirmé l’efficacité et la sécurité des sels de zinc dans le traitement des encéphalopathies liées au GNAO1. Grâce à des études biochimiques, des modèles animaux et une première application chez l’homme, l’équipe a révélé des différences de réponse aux sels de zinc selon les types de mutations de GNAO1, démontrant le potentiel des sels de zinc pour améliorer les symptômes cliniques des patients. Ces découvertes posent les bases pour des essais cliniques à grande échelle et pourraient établir un nouveau standard de soins pour les encéphalopathies liées au GNAO1.

Points forts de l’étude

1. Classification des mutations : Première classification des variants GNAO1 selon leur réponse aux sels de zinc, fournissant une base scientifique pour un traitement personnalisé.
2. Validation de la sécurité : Validation de la sécurité des sels de zinc chez les nouveau-nés et les jeunes souris, soutenant son application clinique.
3. Première application chez l’homme : Première validation de l’efficacité des sels de zinc dans le traitement des encéphalopathies GNAO1 chez l’homme, démontrant son potentiel clinique.
4. Validation à plusieurs niveaux : Études allant du mécanisme moléculaire aux modèles animaux, en passant par l’application chez l’homme, fournissant des preuves scientifiques complètes.

Signification de l’étude

Cet article approfondit non seulement notre compréhension théorique des dysfonctionnements des variants GNAO1, mais il offre également une solution pratique pour le traitement des encéphalopathies liées au GNAO1. Les sels de zinc, déjà approuvés pour le traitement de diverses maladies, voient leur valeur potentielle être davantage exploitée. Des essais cliniques à grande échelle devraient valider l’applicabilité généralisée de cette thérapie et servir de référence pour le traitement de plus de maladies rares.

Informations supplémentaires de valeur

L’équipe de recherche prévoit de lancer un essai clinique appelé “ZincGNAO1” en juillet 2024 pour évaluer davantage l’efficacité et la sécurité des sels de zinc dans les encéphalopathies liées au GNAO1. De plus, le projet conjoint européen “GNAO1-EU” lancera en 2025 une étude approfondie sur le cours naturel et les biomarqueurs des maladies liées au GNAO1.