La signalisation TGF-β spécifique aux fibroblastes médie la dysfonction cardiaque, la fibrose et l'hypertrophie chez les souris diabétiques obèses

Nouveau mécanisme de la cardiomyopathie diabétique : le rôle de la voie de signalisation TGF-β/Smad3 spécifique aux fibroblastes

Contexte de la recherche

Le diabète est un facteur de risque majeur de maladies cardiovasculaires et d’insuffisance cardiaque (heart failure, HF) à l’échelle mondiale. Les patients diabétiques ne sont pas seulement exposés à des complications macrovasculaires telles que l’hypertension et l’athérosclérose, mais ils sont également susceptibles de développer une cardiomyopathie spécifique, appelée cardiomyopathie diabétique (diabetic cardiomyopathy, DCM). Les principales caractéristiques de la cardiomyopathie diabétique incluent la fibrose interstitielle et périvasculaire du myocarde, qui peuvent entraîner une dysfonction diastolique, augmentant ainsi le risque d’insuffisance cardiaque. Bien que l’importance clinique de la cardiomyopathie diabétique soit largement reconnue, ses mécanismes moléculaires restent mal compris.

Le facteur de croissance transformant bêta (transforming growth factor-beta, TGF-β) est un médiateur clé de la fibrose, capable d’activer les fibroblastes pour favoriser la synthèse du collagène et le dépôt de la matrice extracellulaire (extracellular matrix, ECM). Dans plusieurs tissus de patients diabétiques, y compris le cœur, les reins et le foie, la voie de signalisation TGF-β est fortement activée. Cependant, il n’a pas encore été établi si cette voie de signalisation médie la fibrose et la dysfonction de la cardiomyopathie diabétique par un mécanisme spécifique aux fibroblastes.

Source de la recherche

Cette étude a été menée par une équipe de l’Albert Einstein College of Medicine, comprenant Izabela Tuleta, Anis Hanna, Claudio Humeres et leurs collaborateurs. Elle a été publiée en 2024 dans la revue Cardiovascular Research. La recherche a été financée par les National Institutes of Health (NIH) et le Department of Defense des États-Unis.

Déroulement et résultats de la recherche

1. Construction et traitement des modèles animaux

L’équipe de recherche a construit deux modèles murins : l’un avec une délétion spécifique aux fibroblastes du récepteur 2 du TGF-β (TBR2), et l’autre avec une délétion spécifique aux fibroblastes de Smad3. Ces souris étaient respectivement dans un contexte de diabète de type 2 (db/db) obèse ou de type maigre. En utilisant du tamoxifène pour induire la délétion génique, les chercheurs ont évalué la fonction cardiaque, la fibrose et l’hypertrophie myocardique chez ces souris à l’âge de 6 mois.

2. Évaluation de la fonction cardiaque

L’échocardiographie bidimensionnelle (2D echocardiography) et l’échocardiographie par suivi de speckle (speckle-tracking echocardiography) ont été utilisées pour évaluer la fonction cardiaque des souris. Les résultats ont montré que les souris db/db présentaient une dysfonction systolique et diastolique marquée. La délétion spécifique aux fibroblastes de TBR2 ou de Smad3 a significativement amélioré la fonction cardiaque des souris db/db, avec une restauration de la fonction systolique et diastolique. En revanche, chez les souris maigres, la délétion de TBR2 ou de Smad3 a entraîné une légère détérioration de la fonction cardiaque, indiquant que la voie de signalisation TGF-β joue un rôle dans le maintien de la fonction cardiaque normale.

3. Évaluation de la fibrose et de l’hypertrophie myocardique

L’analyse histologique a révélé une augmentation significative de la fibrose interstitielle et de l’hypertrophie myocardique chez les souris db/db. La délétion spécifique aux fibroblastes de TBR2 ou de Smad3 a significativement réduit la fibrose et l’hypertrophie myocardique chez les souris db/db. Ces résultats suggèrent que la voie de signalisation TGF-β médie la fibrose et l’hypertrophie myocardique dans la cardiomyopathie diabétique en activant les fibroblastes.

4. Analyse transcriptomique

Les chercheurs ont réalisé un séquençage de l’ARN (RNA-seq) sur les fibroblastes des souris db/db et des souris maigres, et ont découvert que les gènes associés au stress oxydatif, à l’organisation de l’ECM et au métabolisme du cholestérol étaient significativement surexprimés dans les fibroblastes des souris db/db. En particulier, le gène thbs4 (codant pour la thrombospondine-4, TSP-4) était fortement surexprimé dans les fibroblastes des souris db/db et significativement sous-exprimé après la délétion de Smad3. Cependant, les expériences in vitro ont montré que la stimulation ou la surexpression de TSP-4 n’activaient pas significativement le phénotype fibrotique des fibroblastes, suggérant que TSP-4 pourrait être un marqueur d’activation des fibroblastes plutôt qu’un facteur direct de fibrose.

5. Analyse des voies de signalisation

En utilisant l’analyse de voie Ingenuity Pathway Analysis (IPA), les chercheurs ont identifié que les voies de signalisation TGF-β, p53, MYC, PDGF-BB, EGFR et Wnt3a/β-caténine étaient significativement activées dans les fibroblastes des souris db/db. Ces voies de signalisation pourraient être des régulateurs clés de l’activation des fibroblastes dans la cardiomyopathie diabétique.

Conclusion et signification

Cette étude révèle pour la première fois le rôle central de la voie de signalisation TGF-β/Smad3 spécifique aux fibroblastes dans la cardiomyopathie diabétique. En activant cette voie, les fibroblastes du cœur diabétique favorisent la fibrose et l’hypertrophie myocardique, entraînant ainsi une dysfonction cardiaque. L’étude montre également que TSP-4 est un marqueur d’activation des fibroblastes, mais son rôle direct dans la fibrose est limité. Ces découvertes offrent de nouvelles cibles thérapeutiques pour la cardiomyopathie diabétique, suggérant que la voie de signalisation TGF-β pourrait devenir une cible potentielle pour le traitement de l’insuffisance cardiaque liée au diabète.

Points forts de la recherche

1. Première mise en évidence du rôle de la voie de signalisation TGF-β spécifique aux fibroblastes dans la cardiomyopathie diabétique : L’étude utilise des modèles de délétion génique pour démontrer directement le rôle clé de cette voie dans les fibroblastes.
   
2. Conception expérimentale multiniveau : En combinant des modèles animaux in vivo, des expériences cellulaires in vitro et des analyses transcriptomiques, l’étude explore de manière exhaustive les mécanismes moléculaires de la cardiomyopathie diabétique.
   
3. TSP-4 comme marqueur d’activation des fibroblastes : Bien que le rôle direct de TSP-4 dans la fibrose soit limité, son utilisation comme marqueur d’activation des fibroblastes ouvre de nouvelles perspectives pour les recherches futures.
   

Valeur appliquée

Les résultats de cette étude offrent de nouvelles pistes pour le traitement de la cardiomyopathie diabétique. En ciblant la voie de signalisation TGF-β/Smad3, il pourrait être possible de réduire efficacement la fibrose et la dysfonction cardiaque chez les patients diabétiques. De plus, TSP-4, en tant que marqueur d’activation des fibroblastes, pourrait être utilisé pour le diagnostic et le suivi de la progression de la cardiomyopathie diabétique.

Autres informations utiles

L’étude souligne également que la voie de signalisation TGF-β joue un rôle dans le maintien de la fonction cardiaque normale. Par conséquent, un contrôle précis de l’activité de cette voie est nécessaire dans les traitements, afin d’éviter une inhibition excessive qui pourrait entraîner une détérioration de la fonction cardiaque. Cette découverte suggère que les stratégies thérapeutiques futures devront peut-être être individualisées, en tenant compte des spécificités de chaque patient.

Cette étude fournit des indices importants pour comprendre les mécanismes moléculaires de la cardiomyopathie diabétique et jette les bases pour le développement de nouveaux traitements.