L’ARNm-LNP induit et optimise des anticorps largement neutralisants de type VRC01 dans un modèle murin

Introduction

Ces dernières années, l’importance des anticorps largement neutralisants (bnAbs) pour le développement de vaccins a été progressivement reconnue, notamment dans le domaine de la recherche sur les vaccins contre le VIH (virus de l’immunodéficience humaine). La glycoprotéine de l’enveloppe du VIH (Env) est essentielle pour l’entrée du virus dans les cellules hôtes et est considérée comme la cible des bnAbs dans les études. Alors que les bnAbs isolés des patients montrent une forte affinité pour le VIH, les précurseurs de ces anticorps n’ont généralement pas la même affinité que les anticorps matures. Par conséquent, induire l’évolution de ces anticorps précurseurs vers des bnAbs matures est un défi majeur dans le développement de vaccins.

Une méthode prometteuse est la stratégie de vaccination à ciblage germinal (GT), qui vise à activer les anticorps précurseurs bnAb lors de la vaccination primaire et à recruter ces anticorps précurseurs dans les centres germinatifs (GCs) pour des mutations somatiques hyperaffines (SHM), augmentant ainsi progressivement l’affinité pour le VIH Env.

Source de l’étude

Cet article intitulé “mRNA-LNP Prime Boost Evolves Precursors Toward VRC01-like Broadly Neutralizing Antibodies in Preclinical Humanized Mouse Models” a été publié le 16 mai 2024 dans la revue Science Immunology. Les principaux auteurs, dont Xuesong Wang, Christopher A. Cottrell, et Xiaozhen Hu, sont affiliés à l’Institut Ragon de l’Hôpital général du Massachusetts, au MIT et à l’Université d’Harvard, ainsi qu’au Scripps Research Institute et à Moderna Inc. Cet article explore en détail la validation préclinique des immunogènes du VIH dans un modèle de souris humanisées.

Processus de l’étude

Conception de l’expérience

L’étude a d’abord vérifié l’efficacité d’une nanoparticule d’ARN encodée par des nucléotides empaquetés dans des nanoparticules lipidiques (mRNA-LNP) codant pour une nanoparticule auto-assemblée soluble (EOD-GT8 60mer) chez un modèle murin. L’étude a utilisé trois lignées de cellules B humanisées, ces souris portant des cellules B avec différents récepteurs d’anticorps précurseurs VRC01 (BCR).

1. Transfert de cellules B et immunisation

   • Les protéines EOD-GT8 60mer et l’ARNm-LNP EOD-GT8 ont été administrés à des souris immunisées à des doses élevées (10 μg) et faibles (0,6 μg).
   • Les souris immunisées ont été analysées aux jours 14, 42 et 72 après immunisation.

2. Immunisation secondaire (Boost)

   • Après l’immunisation primaire, une immunisation secondaire avec trois types différents de nanoparticules codées par mRNA-LNP a été réalisée au 42e jour.
   • Les combinaisons d’immunisation primaire et secondaire de diverses nanoparticules ont été évaluées pour leurs effets sur les centres germinatifs.

Analyse des données et résultats

1. Réponse des centres germinatifs

   • L’étude a révélé que l’ARNm-LNP EOD-GT8 60mer pouvait induire et maintenir une réponse vigoureuse des cellules B dans les ganglions lymphatiques et la rate des souris immunisées. La formation de cellules B spécifiques à l’antigène dans le GC a montré des niveaux similaires dans les groupes à faible et haute dose d’ARNm-LNP, atteignant un pic au jour 14 et se maintenant significativement au jour 42.
   • L’ARNm-LNP EOD-GT8 60mer a mieux performé que le groupe de protéines pour générer des cellules B mémoire (MBC).

2. Mutations somatiques hyperaffines (SHM) et maturation de l’affinité

   • Les résultats de séquençage unicellulaire ont montré que l’ARNm-LNP EOD-GT8 60mer pouvait induire une SHM diversifiée dans différentes lignées de cellules B, avec des fréquences de mutation significatives aux jours 14 et 36. Les mutations des régions CDR (région déterminante de la complémentarité) ont culminé au jour 36.
   • Les tests d’affinité ont révélé que les anticorps des souris immunisées par l’ARNm-LNP avaient augmenté de 40 à 900 fois l’affinité pour l’antigène EOD-GT8, et une affinité accrue pour les antigènes secondaires (G5 et G28) dans une certaine mesure.

3. Effet de l’immunisation secondaire

   • Les résultats de l’immunisation secondaire avec G5 ou G28 mRNA-LNP ont montré que l’immunisation secondaire pouvait renforcer encore la réponse des centres germinatifs et promouvoir un niveau plus élevé de SHM. Cette immunisation secondaire a induit des mutations similaires aux anticorps matures VRC01 dans les lignées clk19 et clk09, y compris des mutations résiduelles clés.
   • Après l’immunisation secondaire, l’affinité globale des anticorps a continué d’augmenter, en particulier pour les antigènes contenant le site de glycosylation N276.

Découvertes clés et valeur

1. Induction multiligne

   • L’ARNm-LNP peut induire simultanément des réponses immunitaires primaires de multiples précurseurs de lignées dans le même hôte et guider l’évolution de ces lignées lors de l’immunisation secondaire, démontrant la faisabilité de l’induction immunitaire multiligne.

2. Mutations somatiques hyperaffines et maturation de l’affinité

   • L’étude a validé que la vaccination par ARNm-LNP pouvait efficacement induire une SHM diversifiée et augmenter progressivement l’affinité des anticorps pour les antigènes primaires et secondaires, ouvrant la voie au développement de futurs vaccins.

3. Importance de l’immunisation secondaire

   • La stratégie d’immunisation secondaire a significativement renforcé la réponse immunitaire, en particulier l’affinité des anticorps pour les sites hautement conservés (comme N276), augmentant leur capacité de neutralisation large.

Perspectives

Cette étude représente une avancée importante dans la phase préclinique du développement de vaccins contre le VIH, validant l’efficacité de l’immunisation par ARNm-LNP et la possibilité de l’induction multiligne, fournissant une base scientifique solide pour les essais cliniques futurs. De plus, la stratégie d’immunisation par ARNm-LNP adoptée dans cette étude offre de nouvelles perspectives et un soutien technique pour le développement de vaccins contre d’autres maladies infectieuses.

Conclusion

Cet article a validé de manière exhaustive et détaillée la possibilité d’induire et d’optimiser des anticorps largement neutralisants dans un modèle murin préclinique avec l’immunisation par ARNm-LNP. L’étude révèle non seulement la faisabilité de l’induction immunitaire multiligne, mais aussi l’importance de l’immunisation secondaire dans la maturation de l’affinité des anticorps. À l’avenir, cette étude devrait être une référence importante pour le développement de vaccins contre le VIH et d’autres maladies infectieuses.