Dysfonctionnement de la microcirculation cérébrale et microenvironnement hypoxique-ischémique associés au développement de métastases cérébrales

Contexte et motivation de la recherche

Les métastases cérébrales (Brain Metastasis, BM) représentent un défi croissant en oncologie en raison de leurs graves impacts sur la fonction neurologique, les options de traitement limitées et les mauvais pronostics qu’elles entraînent. Les BM se développent par un processus de transcytose des cellules tumorales circulantes (circulating tumor cells, CTCs) à travers la barrière hémato-encéphalique (Blood-Brain Barrier, BBB). Cependant, ce processus de transcytose reste encore mal compris. Dans cette étude, les auteurs proposent un processus de colonisation cérébrale mimant la réaction du microenvironnement similaire à un accident vasculaire cérébral, dépendant de l’angiopoïétine-2 (Angiopoietin-2, Ang-2) et du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF), afin d’étudier les rôles de ces facteurs dans le développement des métastases cérébrales.

Sources et institutions de recherche

Cette étude a été rédigée par Jenny Roesler, Daniel Spitzer et d’autres collaborateurs, associés à plusieurs institutions, notamment le département de neurologie de l’hôpital universitaire de Francfort (Edinger Institute), l’association allemande de lutte contre le cancer (DKTK), ainsi que le département de neurochirurgie de l’hôpital Tianjin Huanhu en Chine. L’article a été publié en 2024 dans le journal « Neuro-Oncology ».

Processus de recherche

Design expérimental et processus

1. Modèle animal et observations expérimentales

   • Le modèle de métastases cérébrales intracaecales a été utilisé, avec détection de la microcirculation cérébrale par microscopie biphotonique à travers une fenêtre crânienne. La formation de métastases cérébrales a été observée par imagerie par résonance magnétique (IRM), imagerie bioluminescente (BLI) et autopsies post-mortem.
   • L’expérimentation inclut également des stratégies ciblant Ang-2/VEGF et des souris avec gain de fonction de l’Ang-2 (Gain-of-Function, GOF), pour interférer avec la formation des métastases cérébrales. En outre, les auteurs ont analysé les facteurs vasculaires et stromaux des patients ayant des métastases cérébrales ainsi que leurs résultats cliniques.

2. Microcirculation sanguine et réponse hypoxique-ischémique locale

   • Observations sur des modèles murins et des tissus de métastases cérébrales humaines montrant l’obstruction des vaisseaux par des cellules cancéreuses, accompagnée d’une dysfonctionnement significatif de la microcirculation sanguine cérébrale et de manifestations histopathologiques locales similaires à celles d’un AVC.
   • Les auteurs ont mesuré la vitesse du flux sanguin et observé par microscopie biphotonique à travers une fenêtre crânienne une réduction significative de la vitesse des globules rouges, confirmant la présence d’hypoxie et d’ischémie locales.

3. Expression de l’Ang-2 et du VEGF et colonisation cérébrale

   • L’étude a révélé que dans les modèles murins et humains de métastases cérébrales, les cellules endothéliales cérébrales présentaient une régulation à la hausse significative de l’expression de l’Ang-2. Chez les souris avec gain de fonction de l’Ang-2, le fardeau des métastases cérébrales était augmenté.
   • Lors de la phase précoce des métastases cérébrales, l’expression d’Ang-2 et de VEGF induite par hypoxie périvasculaire facilitait la transcytose et la colonisation cérébrale des cellules cancéreuses. Un traitement combiné anti-Ang-2/anti-VEGF réduisait la taille et le nombre des métastases cérébrales.

Principaux résultats de la recherche

1. Blocage vasculaire par les cellules cancéreuses et changements dans la microcirculation cérébrale

   • Les expériences ont montré que le blocage vasculaire par les cellules cancéreuses provoquait des changements significatifs de la microcirculation cérébrale et entraînait des événements hypoxiques et ischémiques locaux.
   • Contrairement aux animaux normaux, chez les animaux expérimentés le blocage par les cellules cancéreuses entraînant des changements pathologiques similaires à un AVC coïncidait partiellement avec les emplacements des futurs foyers métastatiques, suggérant que la colonisation précoce des métastases cérébrales est étroitement liée à un microenvironnement hypoxique.

2. Rôle de l’Ang-2 et du VEGF dans les métastases cérébrales

   • Au cours de la formation des métastases cérébrales, l’Ang-2 et le VEGF jouent un rôle régulateur clé dans le microenvironnement. Les cellules endothéliales des microvaisseaux cérébraux et les cellules tumorales expriment respectivement l’Ang-2 et le VEGF en excès, activant la perméabilité des microvaisseaux cérébraux et favorisant la transcytose et la colonisation des cellules tumorales.
   • Les méthodes expérimentales spécifiques montrent que les souris avec gain de fonction de l’Ang-2 présentent une augmentation significative de la transcytose des cellules cancéreuses et du fardeau des métastases cérébrales, indiquant qu’Ang-2 joue un rôle important aux stades précoces des métastases cérébrales.

3. Effet de la thérapie combinée anti-Ang-2 et anti-VEGF

   • L’utilisation combinée de thérapies anti-Ang-2 et anti-VEGF inhibe significativement le fardeau des métastases cérébrales, en particulier dans les tumeurs au stroma mixte. En bloquant les effets microenvironnementaux de l’Ang-2 et du VEGF, le traitement réduit efficacement la taille et le nombre des tumeurs métastatiques cérébrales.

Conclusions et significations de l’étude

Cette étude révèle un lien entre la dysfonction de la microcirculation cérébrale et la formation des métastases cérébrales, indiquant que le blocage vasculaire par les cellules cancéreuses accélère la transcytose et la colonisation des cellules métastatiques cérébrales. De plus, en inhibant les effets microenvironnementaux de l’Ang-2 et du VEGF, il est possible de prévenir la croissance des grandes tumeurs métastatiques. L’étude ouvre de nouvelles perspectives pour le traitement précoce des métastases cérébrales et suggère que l’utilisation combinée de thérapies anti-Ang-2 et anti-VEGF pourrait améliorer significativement les résultats thérapeutiques.

Points forts de la recherche

1. Nouvelles découvertes

   • Découverte que le blocage vasculaire par les cellules cancéreuses induit une réaction hypoxique et ischémique locale, similaire aux changements pathologiques observés lors d’un AVC, jouant un rôle dans la formation des métastases cérébrales.
   • Analyse quantitative démontrant l’importance des rôles régulateurs de l’Ang-2 et du VEGF dans la formation des métastases cérébrales et la transcytose des tumeurs.

2. Nouvelles méthodes

   • Mesure de la vitesse du flux sanguin par microscopie biphotonique : observation des changements de la circulation cérébrale chez les modèles murins, fournissant des données expérimentales visuelles.
   • Approche combinée de thérapies anti-Ang-2 et anti-VEGF chez les souris expérimentales, montrant leur potentiel dans le traitement des métastases cérébrales.

3. Signification clinique

   • Résultats de l’étude suggérant que des stratégies d’intervention précoce pour les métastases cérébrales devraient inclure l’inhibition combinée de l’Ang-2 et du VEGF pour obtenir de meilleurs résultats. Les nouvelles découvertes pourraient favoriser des recherches translationnelles cliniques et le développement de nouveaux protocoles thérapeutiques.

Directions futures

Les futures recherches devront explorer l’influence de la radiothérapie sur la transcytose des cellules cancéreuses et le mécanisme proposé. De plus, les niches pré-métastatiques cérébrales en tant qu’abris pour les cellules tumorales métaboliques anormales nécessitent la reconnaissance des patients à haut risque de métastases cérébrales pour une thérapie préventive. L’inhibition combinée de l’Ang-2 et du VEGF semble aider à maintenir les cellules tumorales métastatiques en état de dormance, assurant ainsi une absence de symptômes cliniques.

Résumé

Les métastases cérébrales constituent un processus biologique complexe impliquant divers changements microenvironnementaux. Cette étude révèle les rôles clés de l’Ang-2 et du VEGF dans les métastases cérébrales, propose de nouvelles stratégies thérapeutiques, et identifie des directions de recherches futures, offrant des informations précieuses pour les recherches fondamentales et cliniques sur les métastases cérébrales.