Étude de phase II sur l’Erdafitinib chez des Patients avec Amplifications FGFR : Un Rapport Détaillé

Introduction

Les dysfonctionnements du signal des récepteurs du facteur de croissance des fibroblastes (Fibroblast Growth Factor Receptor, FGFR) sont largement reconnus comme étant associés à l’apparition, la progression du cancer et la résistance aux traitements. Cette étude s’est principalement intéressée aux tumeurs avec amplifications FGFR1-4, bien que des inhibiteurs de FGFR aient déjà été approuvés pour des types de tumeurs spécifiques portant des réarrangements de FGFR ou des mutations génétiques, les amplifications des gènes FGFR sont les plus courantes. Dans ce contexte, l’étude visait à évaluer l’efficacité antitumorale de l’inhibiteur oral FGFR1-4, l’erdafitinib, chez les patients porteurs de tumeurs avec amplifications FGFR1-4.

Source de l’Étude

Cet article a été rédigé par Jun Gong, Alain C. Mita, Zihan Wei, Heather H. Cheng, Edith P. Mitchell, et al., appartenant respectivement à Cedars-Sinai Medical Center, Dana Farber Cancer Institute, University of Washington, entre autres. L’étude a été publiée le 11 avril 2024 dans le « JCO Precision Oncology ».

Conception et Méthodes de l’Étude

Protocole de l’Étude

Cette étude est un essai clinique de phase II, à bras unique, en ouvert, qui a inclus des patients atteints de tumeurs confirmées avec amplifications FGFR1-4, à l’exception de ceux souffrant de carcinomes urothéliaux. Le protocole de l’étude est le suivant : 1. Sélection et recrutement des patients : Du 20 août 2018 au 30 avril 2019, 35 patients ont été recrutés, parmi lesquels 18 cancers avec amplifications FGFR ont été confirmés, constituant la population principale de l’analyse de l’efficacité. 2. Schéma thérapeutique : Les patients recrutés ont reçu l’erdafitinib, commençant à une dose quotidienne de 8 mg, ajustée à 9 mg selon les niveaux de phosphate, jusqu’à progression de la maladie ou toxicité intolérable.

Analyse des Données et Méthodes

1. Évaluation de l’efficacité : Le critère d’évaluation principal était le taux de réponse objective (ORR), les critères secondaires comprenant la survie sans progression à 6 mois (PFS6), la survie globale (OS) et la sécurité.
2. Méthodes statistiques : L’efficacité du taux d’ORR a été évaluée à l’aide d’un intervalle de confiance bilatéral de 90 %. Si un ORR ≥ 16 % était observé, on considérerait que le médicament présente une activité clinique potentielle justifiant de plus amples recherches.

Résultats de l’Étude

Caractéristiques des Patients et des Tumeurs

Parmi les 35 patients, 18 présentaient des amplifications FGFR confirmées, constituant la population principale d’analyse. Parmi eux, 12 étaient des femmes, l’âge moyen était de 60 ans, et 78 % des patients avaient déjà reçu ≥ 3 lignes de traitement antérieur. Les principaux types de tumeurs comprenaient des cancers du sein, des cancers gastro-intestinaux et des tumeurs mixtes malignes de l’utérus.

Analyse de l’Efficacité

Dans la population principale d’analyse, aucun cas confirmé de réponse efficace n’a été enregistré, 5 patients ayant atteint une stabilité de la maladie (SD). La médiane de survie sans progression (PFS) était de 1,7 mois, et la médiane de survie globale (OS) était de 4,2 mois.

Sécurité et Événements Indésirables

La toxicité de l’erdafitinib a été évaluée chez 33 patients. Les événements indésirables (AE) liés au traitement de grades 1 à 2 les plus courants étaient la sécheresse buccale (45,5 %), l’hyperphosphatémie (30,3 %), la fatigue (30,3 %) et la diarrhée (24,2 %). Un cas grave d’insuffisance hépatique de grade 5 liée au traitement a été rapporté.

Discussion

Principales Trouvailles de l’Étude

1. Efficacité faible : L’erdafitinib a montré un ORR de 0% dans cette population de patients, ne parvenant pas à atteindre le critère d’évaluation principal. Cela contredit les données précliniques antérieures, et pourrait être attribué aux traitements à haute dose, au niveau plus faible d’amplification FGFR, et aux autres mutations coexistantes.
2. Hétérogénéité des tumeurs : L’étude souligne les différences de réponse au traitement entre les différents types d’amplifications FGFR. Les amplifications de haut niveau du FGFR2 ont montré des réponses au traitement meilleures, alors que les réponses pour FGFR1 étaient moins courantes, ce qui pourrait concorder avec une faible cohérence de l’expression de la protéine.
3. Potentiel pour les thérapies combinées : L’étude suggère que des traitements futurs pourraient nécessiter des inhibiteurs de FGFR2 plus spécialisés ou des stratégies de thérapie combinée, comme l’association avec des inhibiteurs de voies PI3K, mTOR ou ER, afin d’améliorer l’efficacité.
4. Gestion de la toxicité : L’étude rapporte que la tolérance à l’erdafitinib était généralement bonne chez la majorité des patients, bien que des événements indésirables graves aient été observés chez certains.

Signification et Valeur de l’Étude

Cette étude fournit des preuves cliniques de la faible sensibilité des tumeurs avec amplifications FGFR1-4 à l’erdafitinib, suite au traitement de 18 patients., ce qui est une référence importante pour les futurs essais cliniques, en particulier pour choisir les bons patients et élaborer des schémas de traitement optimisés. De plus, elle souligne la nécessité de futurs essais de traitement avec des inhibiteurs FGFR dans des conditions d’amplifications plus élevées et la nécessité éventuelle de nouveaux schémas thérapeutiques combinés pour faire face aux autres voies oncogéniques concurrentes.

Conclusion

L’erdafitinib n’a pas montré d’efficacité satisfaisante dans le traitement des patients avec amplifications FGFR1-4, mais cette étude a renforcé la compréhension de l’importance des amplifications FGFR1-4 dans le traitement du cancer et suggère de futurs schémas de sélection de cibles thérapeutiques et de combinaisons thérapeutiques plus prudents et affinés. Cette recherche est de grande importance pour les futures études cliniques et l’application clinique pratique.