p-tau217とアルツハイマー病の神経変性における関連性およびp-tau217を標的とした免疫療法のマウスtau蛋白病緩和効果

はじめに

ニューロンの喪失はアルツハイマー病（Alzheimer’s Disease, AD）の核心問題であり、これまでにAD関連の神経退行性変化を阻止する治療法は存在しない。tauは微小管関連蛋白であり、主にニューロンで発現し、微小管の重合と安定性を調節する。中枢神経系において、tauの異常な集積はアルツハイマー病を含む多くの神経退行性疾患（tauopathies）の病理的な特徴である。tauがAD関連の神経変性において重要な役割を果たすと考えられているが、具体的な形式やメカニズムは明確ではなかった。

最近、ZhangらがNeuronに報告した研究によると、ヒトtau蛋白の217位点のリン酸化（p-tau217）を標的とした単クローン抗体（mAb2a7）を開発し、p-tau217レベルがAD患者の脳萎縮と認知障害と正の相関があることを観察した。ps19マウスtau蛋白病モデルに対して受動免疫療法を行ったところ、mAb2a7はtau病理および集積を著しく減少させ、神経細胞の喪失を改善し、さらには脳機能を回復させることができた。この発見は、AD関連の神経変性の治療に対する潜在的な標的を提供するものである。

研究背景

p-tau217はADの初期発症段階で脳脊髄液および血漿中で上昇し、AD脳内のtau沈着と比べてより密接に関連していることが示されている。異なるリン酸化形式のtau蛋白はADの異なる段階で著しく変化するが、重要な推論は完全には説明されていない。これに対して、tauの除去はマウスにパーキンソン症状と脳インスリン抵抗性を引き起こし、tauの生理機能が不可欠であることを示唆している。したがって、病理性または神経毒性tauの特異的な形式を標的とすることが、tau病症の治療に対する方法を提供するかもしれない。その中でも、高リン酸化形式のtauを標的とすることが有望な方法である。

研究方法

本研究はDenghong Zhang、Wei Zhang、Chen Mingらによって完成され、これらの研究者は厦門大学第一付属病院脳科学センター、唐都病院神経内科、澳門大学健康科学学院、重慶医科大学脳科学および疾病研究所、福建医科大学附属病院などの機関に所属しており、論文は2024年にNeuron誌に発表された。

研究では、特異的にp-tau217を標的とした単クローン抗体mAb2a7を開発し、免疫蛍光（IF）染色法、ウエスタンブロット（WB）分析などの方法を用いて、p-tau217の識別特異性と親和性を確認し、ps19 tau蛋白病マウスモデルを用いて受動免疫療法の効果を評価した。さらに、抗体mAb2a7と総tauを標的とする抗体（13g4）の脳機能とtau病理に対する効果を比較した。

抗体特異性と親和性の確認

研究は最初に、リン酸化tau217（p-tau217）ペプチドを標的としたマウス単クローン抗体を生成し、IgG2bクローンであるmAb2a7を識別した。表面プラズモン共鳴（SPR）分析を通じて、mAb2a7がp-tau217ペプチドに対して高い親和性を持ち、交差反応性が極めて低いことを確認した。WB分析により、mAb2a7がps19 tauトランスジェニックマウスの脳内のヒトtau蛋白を識別できることが示され、野生型マウスのtau蛋白は識別されなかった。

受動免疫療法の方法

mAb2a7がps19マウスでの神経退行性変化およびtau病理の積み重ねを調節できるかどうかを検証するため、免疫を経鼻（IN）および静脈（IV）経路で小鼠に送達した。結果は、IN送達がIV経路よりも効率的に抗体を小鼠の脳内に送達し、mAb2a7は主にtauに結合し、IV経路では抗体が遊離形式で存在することが多いことを示した。単回投与mAb2a7を異なる時間点で脳および血漿サンプルに対してELISAで検出し、IN経路が特に脳疾患の免疫療法に適していることをさらに証明した。

治療効果の評価

研究は、mAb2a7治療がps19マウス脳内のtau病理および集積を著しく減少させ、tau関連の神経細胞のアポトーシスおよび脳萎縮を減少させ、認知機能および行動表現を感染したマウスの正常レベルに回復させることを発見した。特に、多様な行動テスト（オープンフィールドテスト、ロータロッドテスト、モリス水迷宮テスト）により、mAb2a7がマウスの認知機能および運動機能を回復させることが示された。

また、抗体が小鼠の蛋白質恒常性の回復に及ぼす効果も詳細に分析した。プロテオミクス分析は、mAb2a7治療がシナプス機能、神経活動などに関与する蛋白質の発現を回復させ、酸化ストレスおよびアポトーシスに関連する蛋白質をダウンレギュレーションしたことを示した。これらの結果は、アルツハイマー病の進行がtau病理の蓄積によって引き起こされる蛋白質恒常性の破壊によって促進される可能性があり、mAb2a7が蛋白質バランスを回復させることで保護効果を提供することを示唆している。

研究は、総tau抗体13g4の治療効果とも比較し、13g4もtau病理や神経退行性変化を減少させることが判明したが、小鼠には顕著な運動機能障害が生じ、tauの選択的な形式を標的とする治療法は副作用が少ない可能性があることを示唆している。

研究の意義と価値

本研究はAD治療において重要な科学的および臨床的意義を持つ。まず、特定のtauリン酸化形式を標的とすることにより、より正確な治療法を提供するだけでなく、総tau蛋白レベルの低下によって引き起こされる副作用を減少させる可能性がある。次に、特異的に高リン酸化tauを標的とする免疫療法の実験動物での有効性と安全性を確認し、今後の臨床試験に対する強力な支持を提供した。

研究はまた、経鼻経路が抗体を脳内に効率的に送達する有効な戦略であり、従来の静脈経路と比較して脳疾患治療の新たな視点を提供することを示した。本研究は正確かつ特異的な標的化戦略と効果的な送達経路を組み合わせることで、アルツハイマー病などの関連する神経退行性疾患の治療方法を提供し、患者の生活の質を向上させる可能性を示している。

本研究はAD関連の神経変性に対する潜在的な治療標的を提供するだけでなく、効果的な脳疾患標的免疫療法戦略を示しており、重要な科学的および臨床応用価値を持っている。