腫瘍微小環境のリモデリングと転移前ニッチ形成を調査する多細胞機械化学モデル
大腸癌（Colorectal Cancer, CRC）は、米国におけるがん関連死の主要な原因の一つであり、肝臓への転移はよく見られる現象です。腫瘍転移の前に、転移前ニッチ（Pre-Metastatic Niche, PMN）の形成が重要なプロセスとなります。PMNは、肝臓に存在する線維芽細胞様星状細胞やクッパー細胞などのマクロファージといった重要な細胞の活性化を含みます。腫瘍はこれらの細胞を変化させ、追加の成長因子を分泌し、細胞外マトリックス（Extracellular Matrix, ECM）を再構築することで、二次的な環境での腫瘍の定着と転移を促進します。これらのダイナミクスのメカニズムをより深く理解するために、研究者たちはPMN形成の時空間的ダイナミクスを特徴づける多細胞計算モデルを開発しました。
論文の出典
この論文は、Shreyas U. Hirway、Kylie G. Nairon、Aleksander Skardal、そしてSeth H. Weinbergによって共同執筆されました。彼らはすべてオハイオ州立大学生物医学工学科に所属しています。論文は2024年11月13日に『Cellular and Molecular Bioengineering』誌にオンライン掲載されました。
研究の流れ
1. モデルの構築
研究者たちは、細胞内および細胞外のシグナル伝達、牽引力、結合力を統合し、それらを細胞ポッツモデル（Cellular Potts Model, CPM）に組み込んだ多細胞計算モデルを開発しました。このモデルは、さまざまな細胞タイプとそれらの異なる活性化レベルを表現することができます。
2. 数値実験
研究者たちは、PMN形成と腫瘍の侵襲性における主要な要因を探るために数値実験を行いました。これには、成長因子の濃度、腫瘍の到達時間、常在細胞の相対的な組成、そして侵襲性腫瘍クラスターのサイズが含まれます。
3. パラメータ研究
成長因子の投与量、腫瘍の進入時間、クッパー細胞と星状細胞の成長因子に対する感受性、腫瘍クラスターのサイズ、そしてクッパー細胞と星状細胞の比率を変えることで、これらのパラメータが腫瘍の侵襲性に与える影響を研究しました。
4. データの定量化
研究では、PMNの複数の指標を定量化しました。これには、クッパー細胞と星状細胞の平均活性化レベル、ECM局所成長因子濃度、腫瘍細胞の平均活性化レベル、腫瘍細胞と非腫瘍細胞の接続数、そして初期腫瘍細胞間の平均距離が含まれます。
主な結果
1. PMNの再構築
PMN再構築段階では、星状細胞の活性化がECM濃度を著しく増加させ、特に星状細胞が高度に活性化された領域で顕著でした。クッパー細胞の活性化も増加しましたが、その程度は低いものでした。
2. 腫瘍の侵襲
腫瘍進入段階では、腫瘍細胞はECM濃度が高い領域で高度に活性化された状態を維持し、周囲のクッパー細胞や星状細胞と接続を形成しながら外側に移動しました。時間の経過とともに、腫瘍細胞は増殖し、システムの大部分を占めるようになりました。
3. 成長因子の投与量
成長因子の投与量を増やすと、ECM濃度と細胞の活性化レベルが著しく上昇しました。特に低用量ではこの傾向が顕著でしたが、2-3 μMを超えるとこれらの指標の中間値は安定しました。
4. 腫瘍クラスターのサイズ
大きな腫瘍クラスターがシステムに進入すると、腫瘍細胞の活性化レベルは低くなりましたが、腫瘍細胞の侵襲性は高くなり、非腫瘍細胞との接続数が増え、腫瘍細胞間の距離が早く増加しました。
5. クッパー細胞と星状細胞の比率
星状細胞の比率を増やすと、ECM濃度と細胞の活性化レベルが著しく上昇しました。特に星状細胞の比率が30％を超えると、腫瘍細胞の侵襲性が顕著に増加しました。
結論
この研究で開発された多細胞モデルは、腫瘍転移過程におけるPMNの形成と腫瘍侵襲の細胞および組織レベルのダイナミクスをシミュレートすることができます。パラメータ研究を通じて、研究者たちは成長因子、ECM濃度、星状細胞の比率といった腫瘍の侵襲性に影響を与える主要な要因を明らかにしました。このモデルは、腫瘍転移のメカニズムを理解するための重要なツールを提供し、今後のがん治療研究に新たな方向性を示しています。
研究のハイライト
- 多細胞モデル：この研究は初めて、複数の細胞タイプ（クッパー細胞、星状細胞、腫瘍細胞）を一つのモデルに統合し、PMNの形成と腫瘍侵襲の複雑なダイナミクスをシミュレートしました。
- 力学と化学シグナルの統合：モデルは細胞間の力学的相互作用だけでなく、細胞内および細胞外の化学シグナル伝達も統合し、腫瘍微小環境のより包括的なシミュレーションを提供しました。
- パラメータ研究：体系的なパラメータ研究を通じて、腫瘍の侵襲性に影響を与える主要な要因を明らかにし、今後のがん治療のための潜在的なターゲットを提供しました。
その他の価値ある情報
このモデルは、将来的に三次元システムに拡張し、より多くの細胞タイプや成長因子を導入することで、腫瘍微小環境をより現実的にシミュレートすることができます。さらに、このモデルは抗移動薬の効果をシミュレートすることで、腫瘍の侵襲性に対する影響を評価するためのがん治療研究にも活用できます。
この研究は、腫瘍転移のメカニズムを理解するための新たな視点を提供するだけでなく、PMNをターゲットとしたがん治療戦略の開発に重要な理論的サポートを提供します。腫瘍微小環境の複雑なダイナミクスをシミュレートすることで、研究者たちは今後のがん治療研究に新たな道を切り開きました。