エイジングおよびアルツハイマー病モデルマウス脳における老化し、TREM2を発現するミクログリアの同定

2024-05-17 Fri
アルツハイマー病(AD)は、年齢に関連する慢性の神経変性疾患で、その病理メカニズムには多くの要因が関与しており、脳の炎症も含まれています。小膠細胞、特にADのリスク遺伝子TREM2を発現しているものは、ADの発症に重要な役割を果たすと考えられていますが、その正確な貢献はまだ完全には明らかになっていません。最近の研究では、アミロイドβ蓄積に関連した老化と疾病のマウスモデルにおいて、高レベルのTREM2を発現する「老化した」小膠細胞のグループが存在し、これらの細胞のタンパク質発現プロファイルは、以前に発見された TREM2 依存性の「疾病関連」小膠細胞 (DAM) とは明らかに異なることが分かりました。研究者たちは、これらのTREM2を発現する「老化した」小膠細胞を除去することで、ADマウスモデルの認知機能と脳の炎症状態が改善されたことから、これらの細胞はDAMとは異なる役割をADの病理メカニズムにおいて果たしている可能性があると示唆しています。この研究は、TREM2が小膠細胞の活性化と老化の両方において二重の役割を果たすことについての新しい視点を提供しています。
著者と論文の出典
この研究論文は、Nature Neuroscienceに掲載され、NoaRachmian、Michal Schwartz、Valery Krizhanovsky らのイスラエル・ワイズマン科学研究所の科学者によって行われました。
研究の手順
この研究では、主に高スループットプロテオミクス技術(CyTOF)を用いて、様々な老化およびADマウスモデルの脳内の小膠細胞を分析し、独特の「老化」マーカーを持つTREM2 高発現小膠細胞のグループを発見しました。主な研究過程は次のとおりです。
a) 老齢マウス、5XFADアミロイドβ蓄積モデルマウス、およびTauタンパク質病理モデルマウスの脳から単一細胞を分離し、金属イオン標識抗体を用いて多重染色を行った。
b) CyTOF質量分析法を用いて染色された細胞を分析し、細胞クラスタリングアルゴリズムによって細胞サブセットを同定した。
c) すべての老化および疾患モデルにおいて、様々な「老化」マーカー(p16、p21など)を発現するTREM2高発現小膠細胞のグループが存在することを発見した。
d) TREM2欠損の5XFADモデルマウスでは、この細胞群の数が顕著に減少していた。
e) 5XFADマウスに対して「老化」細胞を選択的に除去する実験(ABT-737小分子薬剤を使用)を行ったところ、モデルマウスの認知機能と脳の炎症状態が改善された。
研究の発見と意義
1) TREM2を発現する新しい「老化した」小膠細胞サブセットが発見され、これらのタンパク質発現プロファイルは以前に発見されたDAMとは異なることがわかった。
2) TREM2は小膠細胞の活性化と老化過程の両方において、相反する二重の役割を果たしている可能性がある。
3) 「老化した」小膠細胞を除去することで、ADマウスモデルの認知機能と脳の炎症が改善されたことから、このサブセットはADの病理と関連している可能性が示唆された。
4) この研究結果は、TREM2がAD発症に関与する複雑な作用を明らかにしており、TREM2がADの治療ターゲットとして適切かどうかを慎重に検討する必要がある。
5) この研究は、生体の老化とADの関係をさらに探求するための新たな切り口を提供している。
研究の独創性
1) 新しい「老化した」小膠細胞群を初めて発見・同定し、小膠細胞の異質性に関する理解を深めた。
2) 「老化した」小膠細胞の発見により、TREM2がADの病理において果たす役割についての新たな視点が提供された。
3) CyTOFなどの新しい単一細胞多重染色解析技術を採用し、表現型プロファイリングをより正確かつ包括的に行うことができた。
4) 「老化した」小膠細胞を除去することでADマウスの病理が改善されたことから、ADの潜在的な新しい治療ターゲットが示された。
小膠細胞の活性化状態と異質性は、神経科学研究の主要なトピックです。この研究ではTREM2が小膠細胞の老化活性化過程で新たな機能を果たすことが明らかになり、小膠細胞やADの病理メカニズムに関する理解を深め、ADの治療に向けた新たな方向性を示すものとなっています。この研究には重要な科学的価値と臨床応用の可能性があります。