アルツハイマー病における脳脊髄液BACE1とアミロイド病理、神経変性、認知の関連

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アルツハイマー病 BACE1 PETイメージング 神経変性

原題目︰《Associations of CSF BACE1 with Amyloid Pathology, Neurodegeneration, and Cognition in Alzheimer’s Disease》

背景と研究目的

アルツハイマー病（AD）は高齢者の認知症の主な原因であり、その主な特徴の一つは脳内のβアミロイド（Aβ）プラークの蓄積です。βサイトアスパラギン酸プロテアーゼ1（BACE1）は、Aβの生成に重要な役割を果たします。過去の研究では、軽度認知障害（MCI）およびAD患者の皮質においてBACE1活性が顕著に増加していることが示されています。また、以前の臨床試験でBACE1阻害剤を導入した結果、脳の体積減少と認知機能の悪化の副作用が見られました。したがって、BACE1のアルツハイマー病病理における正確な役割はまだ完全には理解されていません。

研究の機関と著者

この研究は、Feng Gao、Mengguo Zhang、Qiong Wangらの著者によって行われました。彼らはすべて中国科学技術大学生命科学学院および神経変性疾患関連の複数の研究センターに所属しています。研究は《Acta Neuropathologica》誌に掲載され、受理日は2024年3月28日、修正版提出日は2024年5月21日、受理日は2024年6月4日です。

研究方法

この研究は、中国老齢化と神経変性疾患計画（CANDI）コホートに基づいており、認知正常（CN）、軽度認知障害（MCI）、AD認知症および非AD認知症（Non-ADD）の個体を含んでいます。これらの参加者は2018年から研究に参加し、詳細な健康情報を提供しました。研究では主にCSFサンプルと複数の画像技術（MRI、PETなど）および多くのバイオマーカーを使用して、異なる診断グループにおけるBACE1のレベルの変化とAD病理および認知機能との関連を分析しました。

具体的なプロセス

  1. 参加者選択と除外基準︰
    CANDIコホートから419名の被験者（平均年齢62.11歳、男女比均等）が選ばれました。これらの被験者は、NIA-AA基準（2011）に従ってAD、MCI、CN、またはNon-ADDに分類されました。

  2. バイオマーカー測定︰
    商用のシングルモレキュールアレイ分析（Simoa）技術を使用して、CSFおよび血清中の多種のバイオマーカーを測定しました。これには、全tau（t-tau）、Aβ40、Aβ42などが含まれます。CSF BACE1レベルは、Meso Scale Discovery（MSD）電気化学発光プラットフォームを使用して測定され、SAPPβレベルは酵素結合免疫吸着測定法（ELISA）によって分析されました。

  3. 画像診断︰
    GE Discover 750W 3.0T MRIスキャナーを用いたT1強調MRI検査が含まれます。MRIデータはFreeseurソフトウェアによる自動処理パイプラインで分析され、皮質の厚さや皮質下核の体積などの指標が抽出されました。また、18F-Florbetapir（AV45）PETスキャンを使用して脳内のアミロイド負荷を評価し、18F-Fluorodeoxyglucose（FDG）PETスキャンを使用して脳のグルコース代謝を評価しました。

  4. 統計分析︰
    IBM SPSS 23.0、MATLAB（R2023a版）およびR（4.0.4版）を使用してデータ分析を行いました。異なる診断グループ間でのBACE1とSAPPβレベルを比較し、共分散分析（ANCOVA）モデルを適用して、年齢、性別、Apoe-ε4キャリアステータスなどの共変量を調整しました。また、CSF BACE1レベルと他のバイオマーカーの相関を分析するために、重回帰モデルを使用し、複数の比較を修正するために仮説発見率（FDR）法を採用しました。

主な発見

  1. BACE1とSAPPβレベルの変化︰
    MCIおよびADグループにおけるCSF BACE1およびSAPPβレベルが顕著に上昇しており、CSF Aβ40およびAβ42と正の相関がありましたが、アミロイドプラークの蓄積とは関連がありませんでした。

  2. BACE1とCSF液中のバイオマーカーの相関︰
    CSF BACE1レベルはCSF p-tau181およびt-tauレベルと顕著に相関していました。また、CSF BACE1レベルはCSF Aβ42/Aβ40比と負の相関があり、血清GFAPとはA+グループにおいて負の相関を示しました。

  3. BACE1と認知機能/神経変性の相関︰
    CSF BACE1レベルは皮質厚とMini-Mental State Examination（MMSE）スコアと正の相関があり、神経活動および機能保護と関連している可能性があります。重回帰分析により、CSF BACE1およびSAPPβレベルは脳の脂肪グルコース代謝（FDG-PET）信号と正の相関があり、特に前帯状皮質および上側頭回に影響を与えていることが示されました。

  4. 縦断的変化と予後分析︰
    ベースラインのCSF BACE1レベルが高い被験者は、追跡期間中に皮質の厚さが減少する速度および認知機能の悪化の速度が遅く、特に両側の島葉領域で顕著でした。

研究の結論と意義

この研究は、BACE1がAβ生成において役割を果たすだけでなく、皮質の厚さおよび認知機能の調節を通じて神経保護作用を持つ可能性があることを示しています。これは、BACE1の生理的機能がアルツハイマー病の後期段階において神経機能を維持するために重要である可能性を示唆しています。将来的には、BACE1のAPP分解を特異的に阻害する薬物を開発する必要があり、同時にBACE1の正常な生理機能を確保することが求められます。

研究のハイライト

  1. BACE1の保護作用の発見︰
    BACE1はAβ生成を促進するだけでなく、皮質の厚さおよび認知機能と正の相関があり、神経機能の保護において重要な役割を果たしている可能性があります。

  2. ADの進展に関する知識の充実︰
    BACE1がアルツハイマー病の各段階において果たす複雑な役割について新たな知見を提供しました。

この研究の結果は、アルツハイマー病の発症メカニズムをさらに理解し、より具体的な治療方法を策定するための重要な示唆を与えます。