ヒト前背側視床内のグルタミナーギックな細胞内ドメインへのタウフィラメントの早期および選択的局在

2024-07-30 Tue
タウタンパク質前背側視床アルツハイマー病 VGluT2 神経変性疾患対ヘリカルフィラメント
背景紹介本研究の主な目的は、アルツハイマー病（Alzheimer’s disease）の初期段階におけるタウタンパク質（tau protein）の分布と拡散方式を調査し、特に人間の皮質下領域である前背側（anterodorsal）視床（thalamus）核群中のカルレティニン陽性神経細胞の脆弱性およびタウ病理タンパク質（ptau）の蓄積状況に注目することです。多くの研究はアルツハイマー病の皮質領域に焦点を当てていますが、視床（thalamus）、青斑（locus coeruleus）、背縫核（dorsal raphe nucleus）などの皮質下領域もタウ病理に対する選択的な脆弱性を示しています。研究の最終目標は、異なる病期においてタウ病理がこれらの領域でどのように伝播するか、ならびに細胞亜型特異性とシナプス前膜（presynaptic terminal）の病理伝播における役割を明らかにすることです。
論文出典この論文「Early and Selective Localization of Tau Filaments to Glutamatergic Subcellular Domains within the Human Anterodorsal Thalamus」は《Acta Neuropathologica》に発表され（2024, Vol. 147: 98-126）、主な著者はBarbara Sárkány、Csaba Dávid、Tibor Hortobágyi、Péter Gombás、Peter Somogyi、László AcsádyおよびTim J. Vineyであり、論文はUniversity of OxfordおよびHungaryの複数の研究機関の共同研究により完成され、2024年1月12日に受理され、2024年5月21日に修正されて、2024年6月1日に公表されました。
研究プロセス標本と方法研究標本は、異なる脳バンクから収集された26例のヒトの脳標本から成り、包括する脳バンクにはHuman Brain Research Laboratory（Hungary）、MRC London Neurodegenerative Diseases Brain Bank（King’s College London, UK）、Queen Square Brain Bank for Neurological Disorders（University College London, UK）およびOxford Brain Bank（Oxford, UK）が含まれます。これらの標本は標準化されたBraak分類（Braak staging）により分類され、タウ病理のないBraak stage 0からアルツハイマー病の末期病理段階であるBraak stage VIまでに分類されました。
研究詳細組織処理：
異なる固定方法（例えばperfusion-fixed、flash-frozen、formalin-fixed paraffin-embedded）を用いて脳組織を処理しました。
抗タウタンパク抗体（例えばAT8、PHF1、CP13）を用いて免疫組織化学（immunohistochemistry）実験を行いました。
光学顕微鏡および電子顕微鏡を通じて、細胞および細胞成分のptau分布を分析しました。
画像分析と定量：
画像をQuPathおよびPythonソフトウェアで分析し、ピクセル分類器（pixel classifier）を通じてptauカバー率および免疫反応細胞の数を定量しました。
異なるBraakステージにおけるシナプス前およびシナプス後成分に含まれるptauの比率を統計的に分析しました。
研究結果前背側視床核（anterodorsal thalamic nucleus, ADN）におけるタウ病理の初期感受性：
Braak stage 0では、対照標本においてADN領域のカルレティニン陽性神経細胞中にptauの存在（64.3%）が確認されました。
アルツハイマー病の初期段階（Braak stage III-IV）では、ADN領域が中程度のptau蓄積（8.54%カバー率、合計11.65密度）を示し、末期段階（Braak stage V-VI）にはptauカバー率が36.31%に達し、ptau+神経細胞密度が118.89細胞/mm²に達しました。これは、アルツハイマー病の進行中にADN領域のタウ病理蓄積が持続的かつ顕著であることを示しています。
タウの帯葉前側軸索終末への影響：
上述のタウ分布は、シナプス前端（特にvesicular glutamate transporter 2 (VGluT2)陽性の大きなシナプス前軸索終末）とシナプス後端のいずれにおいてもADN領域に集中していました。
電子顕微鏡データによると、中期および後期標本ではシナプス前端の5-20%がptau陽性（主にVGluT2+軸索終末）であり、シナプス後端のptau陽性はそれぞれ21.6%および51.5%でした。
タウ拡散経路の初歩的探索：
VGluT2陽性軸索終末中のptau蓄積は、特に哺乳視床体からADN、さらにADNから後脾皮質（Retrosplenial cortex, RS）への潜在的なシナプス間伝播経路を示唆しています。
細胞タイプ特異的脆弱性：
Calretinin（Cr）陽性神経細胞は、病気の最も早期段階（Braak Stage 0）においてもタウに対する高い感受性を示し、ADN領域中のptau陽性細胞の大部分（64.3%）を占めていることが確認されました。
この発見は、アルツハイマー病の進行中に皮質下領域のタウ病理が顕著な影響を及ぼすことを示しています。これらの細胞亜型特異的研究は、将来的にアルツハイマー病の早期標的治療に新たな経路を提供する可能性があります。
結論本研究は、ADN領域内でのアルツハイマー病早期タウ病理の亜型特異性およびシナプス特異性、特にVGluT2陽性シナプス前膜軸索終端について検証しました。この研究により、アルツハイマー病の進行中のタウ病理の漸進的蓄積と拡散が確認され、ADNが初期形態タウ病理の主要なハブである可能性が提示されました。この発見は、アルツハイマー病の初期段階における病理機構の深い理解および他のシステムに及ぼす全身的影響にとって重要な意味を持っています。
コメントと展望この研究は、アルツハイマー病の皮質下領域における病理の伝播メカニズムの理解に大いに貢献し、特にVGluT2陽性シナプスが病気の伝播において特別な役割を果たしていることを示しました。これは、将来の治療戦略に新しい方向性を提供し、これらの初期に影響を受ける神経細胞亜型を標的とした早期介入が重要な臨床応用価値を持つ可能性を提案しています。