基于同源重组修复缺陷的癌症病人评估和治疗规划

2024-08-13 Tue
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同源重组修复缺陷（HRD）在肿瘤患者评估和治疗规划中的应用背景介绍同源重组（Homologous Recombination, HR）是修复DNA双链断裂（Double-Strand Breaks, DSBs）的一种重要机制。然而，当HR修复途径中的关键基因发生突变或表观遗传失活时，会导致细胞无法有效修复DSBs，从而引发同源重组修复缺陷（Homologous Recombination Repair Deficiency, HRD）。HRD在多种恶性肿瘤（如卵巢癌、乳腺癌、胰腺导管癌和前列腺癌）中被发现，且在临床上具有重要意义。HRD可以通过基因组分析识别，因为它会在基因组中引发特定且可量化的改变。进一步的研究还发现，HRD会增加肿瘤对多种药物的敏感性（如聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂[PARP抑制剂]和铂类化疗药物）。因此，HRD被认为是这些药物疗效评估的生物标志物（Biomarker）。然而，HRD的生物学机制较为复杂，不同HRD评估方法间存在不一致性，使其应用和效果产生争议。这篇综述旨在为HRD的标准化和一致性评估提供指导。
来源介绍本文由多位研究人员合作撰写，主要作者包括Wenbin Li, Lin Gao, Xin Yi, Shuangfeng Shi, Jie Huang, Leming Shi, Xiaoyan Zhou, Lingying Wu和Jianming Ying。研究团队分别来自Peking Union Medical College，北京Shenzhen GenePlus，GenePlus Beijing，Fudan University等机构。文章发表于《Genomics Proteomics & Bioinformatics》2023年第21卷5期。通讯作者为Jianming Ying，文章在2023年2月14日在线发表。
研究细节HRD的定义DNA损伤可表现为单链断裂和双链断裂。其中，DSBs对基因稳定性造成严重威胁，细胞需通过HR修复机制修復DSBs，恢复DNA的完整性。HR修复从蛋白激酶ATM（ataxia-telangiectasia mutated kinase）的募集开始，依次激活下游蛋白如BRCA1和CDK，形成修复蛋白复合体进行精确修复。因此，BRCA2、PALB2、RPA和RAD51等蛋白在修复过程中发挥关键作用。如果这些关键基因发生突变，HR修复机制将失效，导致HRD。
HRD的检测方法HRD检测从基因组指纹标志入手，主要包括基于单核苷酸多态性（Single-Nucleotide Polymorphism, SNPs）分析和全基因组测序（Whole-Genome Sequencing, WGS）。
基于SNPs的基因组疤痕分析：
HRD评分主要通过高密度SNP芯片或基因组SNP框架探针的下一代测序（NGS）结果来计算。涵盖HR修复途径基因的突变、杂合性丢失（Loss of Heterozygosity, LOH）、大尺度状态转换（Large-Scale State Transition, LST）以及端粒等位基因不平衡（Telomeric Allelic Imbalance, TAI），这些指标集合成HRD评分。基于此，使用Formalin-Fixed Paraffin-Embedded（FFPE）肿瘤组织样品计算HRD评分。
基于全基因组测序：
评估特定突变签名（如Signature 3）和HRDetect模型。HRDetect结合微同源介导的插入缺失（Indels）、HRD指数、代谢产物签名、重排签名等六个突变签名，通过机器学习算法赋权，综合打分。
HRD的临床应用HRD使肿瘤细胞对DNA断裂药物（如铂类药物和PARP抑制剂）高度敏感，临床上已取得显著效果。HRD分析已成为指导卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌等癌症治疗选择的重要工具。
卵巢癌多个临床试验（如SOLO2，ARIEL3等）证实了HRD能够预测卵巢癌患者对PARP抑制剂的治疗反应，提高了无进展生存期（PFS）。
乳腺癌研究表明，HRD在HER2阴性、三阴乳腺癌（Triple-Negative Breast Cancer, TNBC）患者中具有重要预测价值。奥拉帕利（olaparib）和铂类化疗显示了较好的疗效。
胰腺癌研究发现，5%-9%的胰腺癌患者具有HRD特征，HRD相关药物显示了良好的治疗前景，且铂类化疗药物在HRD阳性肿瘤中受益明显。
前列腺癌研究表明，HRD在前列腺癌中具有潜在应用价值，Olaparib和Niraparib治疗显著延长了HRD阳性患者的生存期。
HRD评估的挑战非BRCA突变与转录启动子甲基化的潜在临床应用需验证。
基因组疤痕只能反映特定时间点的基因组不稳定性，不能准确评估HR修复功能。
不同肿瘤类型的HRD评分阈值可能不同，需具体分析。
现有HRD检测方法缺乏一致性，需标准化。
HRD检测的优化与标准化需要优化HRD检测方法，定义合适的评分阈值。此外，还应结合患者的临床数据，制定特定人群，如中国患者的评估标准。基于此，开展了中国HRD标准化项目，目标是标准化HRD的定义、检测方法及报告，促进HRD在肿瘤临床试验和诊疗中的应用。
项目分三阶段：
1. 定义HRD和达成共识。
2. HRD分析和校准。
3. 基于临床试验的HRD检测方法评估。
HRD评估方法与临床应用的标准化与优化仍然任重道远，需各界共同努力。精准的HRD检测方法将进一步优化癌症诊断和治疗，造福更多肿瘤患者。
结论HRD检测的重要性以及其面临的挑战不断推动该领域前进。未来，随着基因检测技术的快速发展及多学科的深入参与，HRD评估方法将不断优化，实现更准确的肿瘤诊断和治疗选择，提高患者的疗效和生存质量。